經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 12月29日,《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)發(fā)表了中國新冠口服藥VV116的一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗結果。對于有高危因素的輕中度新冠成人患者,在至持續(xù)臨床康復時間方面,VV116非劣于輝瑞的Paxlovid,VV116組的臨床恢復時間更短,且不良事件更少。
《新英格蘭醫(yī)學雜志》為全球權威醫(yī)學期刊,上述研究為《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗,主要在2022年上半年上海疫情高發(fā)的窗口期完成。
這項研究由上海瑞金醫(yī)院牽頭,在7家上海醫(yī)院開展。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復制酶小分子抑制劑,由中國藥企君實生物(01877.HK/688180.SH)與合作伙伴共同承擔VV116的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作,也共同享有該藥物的商業(yè)化權益。
頭對頭研究達到非劣效
VV116和Paxlovid都是小分子新冠口服藥物,但兩者針對的是不同靶點。VV116是核苷類藥物,針對的靶點為RdRp,與默沙東的Molnupiravir靶點相同;Paxlovid針對的靶點是3CL蛋白酶。
上述研究為VV116與Paxlovid的頭對頭研究,由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展,是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”III期臨床研究。
這項研究為一項多中心、單盲(研究者保持盲態(tài))、隨機、對照III期臨床試驗,于2022年4月4日至5月2日,在上海的7家新冠肺炎定點醫(yī)院聯(lián)合開展,共納入822例確診為伴有進展高風險的輕度至中度COVID-19成人患者,按照1:1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終,共有771例(全分析集)患者接受了VV116(n=384)或Paxlovid(n=387)的治療。
其中,全分析集患者的中位年齡為53歲(范圍:18~94),女性占比50.2%,輕癥患者占比92.1%,75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強針,77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受了VV116或Paxlovid治療。患者中最常見的高風險因素包括:年齡≥60歲、心血管疾病(包括高血壓)、肥胖或超重BMI≥25、目前吸煙和糖尿病。
研究的主要終點是從隨機至持續(xù)臨床恢復的時間。次要療效終點包括截至第28天進展為重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例,COVID-19相關癥狀評分和WHO臨床進展量表評分變化、至持續(xù)癥狀消失的時間、核酸陰性時間等。安全性終點包括不良事件和嚴重不良事件情況。
根據(jù)最終分析結果(截至2022年8月18日),在全分析集人群中,VV116與Paxlovid相比在“至持續(xù)臨床恢復的時間”達到非劣效,且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時間更短,VV116組為4天,Paxlovid組為5天。
VV116組和Paxlovid組在“至持續(xù)癥狀消失的時間”、“至首次核酸陰性時間”方面表現(xiàn)類似,中位時間均為7天。在每一個預設時間點(第5、7、10、14、28天),VV116組癥狀緩解的患者比例均高于Paxlovid組。兩組患者均未發(fā)生進展為重度/危重COVID-19或死亡。
此外,該研究中約3/4的患者曾接種過新冠疫苗,而此類患者在大多數(shù)的研究中會被排除在外,亞組分析結果顯示,VV116和Paxlovid在接種或未接種疫苗人群中的治療結果無統(tǒng)計學差異。
在安全性方面,VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發(fā)生率低于Paxlovid組。值得注意的是Paxlovid與多種藥物存在相互作用,而VV116不會抑制或誘導主要藥物代謝酶,或者抑制主要藥物轉運蛋白,因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。
臨床恢復和預防重癥
在這次發(fā)表最終的三期臨床試驗結果之前,君實生物上一次披露VV116的進展是在2022年5月。
5月25日,君實生物公布了VV116的部分數(shù)據(jù),稱VV116在III期注冊臨床研究中達到方案預設的主要終點和次要有效性終點。
當時,業(yè)界對VV116討論最多的是主要終點的問題,其設定的主要終點是“臨床恢復”,而“預防重癥及死亡”卻是次要終點。
12月29日,中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬撰文稱,初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間,妥協(xié)了部分嚴謹性,包括未開展雙盲設計(因為雙盲需要進行藥品準備)。從試驗過程文件,可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗最終放棄了雙終點,僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由于研究團隊在試驗執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)奧密克戎毒株致病性下降,導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期,結果表明兩組進展為重型的受試者人數(shù)為0。
曹彬表示,研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點,進行非劣臨床試驗設計,而是原計劃以臨床轉重作為終點開展的非劣設計。奈何奧密克戎毒株致病性下降導致該終點無法實現(xiàn),研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。
“從目前情況來看,靶向減少重癥發(fā)生這一適應證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應證,是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化,相應的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。”曹彬表示,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點,這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解,未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。
近期,日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批,該藥物針對的靶點與Paxlovid相同。
曹彬稱,不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團隊需要面臨的,對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。
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