經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 12月29日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了中國新冠口服藥VV116的一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗結果。對于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續(xù)臨床康復時間方面，VV116非劣于輝瑞的Paxlovid，VV116組的臨床恢復時間更短，且不良事件更少。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》為全球權威醫(yī)學期刊，上述研究為《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗，主要在2022年上半年上海疫情高發(fā)的窗口期完成。

這項研究由上海瑞金醫(yī)院牽頭，在7家上海醫(yī)院開展。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復制酶小分子抑制劑，由中國藥企君實生物（01877.HK/688180.SH）與合作伙伴共同承擔VV116的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作，也共同享有該藥物的商業(yè)化權益。

頭對頭研究達到非劣效

VV116和Paxlovid都是小分子新冠口服藥物，但兩者針對的是不同靶點。VV116是核苷類藥物，針對的靶點為RdRp，與默沙東的Molnupiravir靶點相同；Paxlovid針對的靶點是3CL蛋白酶。

上述研究為VV116與Paxlovid的頭對頭研究，由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展，是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”III期臨床研究。

這項研究為一項多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機、對照III期臨床試驗，于2022年4月4日至5月2日，在上海的7家新冠肺炎定點醫(yī)院聯(lián)合開展，共納入822例確診為伴有進展高風險的輕度至中度COVID-19成人患者，按照1：1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終，共有771例（全分析集）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治療。

其中，全分析集患者的中位年齡為53歲（范圍：18~94），女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強針，77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受了VV116或Paxlovid治療。患者中最常見的高風險因素包括：年齡≥60歲、心血管疾病（包括高血壓）、肥胖或超重BMI≥25、目前吸煙和糖尿病。

研究的主要終點是從隨機至持續(xù)臨床恢復的時間。次要療效終點包括截至第28天進展為重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相關癥狀評分和WHO臨床進展量表評分變化、至持續(xù)癥狀消失的時間、核酸陰性時間等。安全性終點包括不良事件和嚴重不良事件情況。

根據(jù)最終分析結果（截至2022年8月18日），在全分析集人群中，VV116與Paxlovid相比在“至持續(xù)臨床恢復的時間”達到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。

VV116組和Paxlovid組在“至持續(xù)癥狀消失的時間”、“至首次核酸陰性時間”方面表現(xiàn)類似，中位時間均為7天。在每一個預設時間點（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解的患者比例均高于Paxlovid組。兩組患者均未發(fā)生進展為重度/危重COVID-19或死亡。

此外，該研究中約3/4的患者曾接種過新冠疫苗，而此類患者在大多數(shù)的研究中會被排除在外，亞組分析結果顯示，VV116和Paxlovid在接種或未接種疫苗人群中的治療結果無統(tǒng)計學差異。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發(fā)生率低于Paxlovid組。值得注意的是Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會抑制或誘導主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉運蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

臨床恢復和預防重癥

在這次發(fā)表最終的三期臨床試驗結果之前，君實生物上一次披露VV116的進展是在2022年5月。

5月25日，君實生物公布了VV116的部分數(shù)據(jù)，稱VV116在III期注冊臨床研究中達到方案預設的主要終點和次要有效性終點。

當時，業(yè)界對VV116討論最多的是主要終點的問題，其設定的主要終點是“臨床恢復”，而“預防重癥及死亡”卻是次要終點。

12月29日，中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬撰文稱，初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協(xié)了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設計（因為雙盲需要進行藥品準備）。從試驗過程文件，可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由于研究團隊在試驗執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)奧密克戎毒株致病性下降，導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進展為重型的受試者人數(shù)為0。

曹彬表示，研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設計，而是原計劃以臨床轉重作為終點開展的非劣設計。奈何奧密克戎毒株致病性下降導致該終點無法實現(xiàn)，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。

“從目前情況來看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。”曹彬表示，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

近期，日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，該藥物針對的靶點與Paxlovid相同。

曹彬稱，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。