經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 7月12日，在一場投資者交流會上，康方生物（09926.HK）IR總監(jiān)張倩回答了市場關心的康方生物一款雙抗的PFS（無進展生存期）和OS（總生存期）相關問題，“中國入組病人受到很多后線治療的干擾，盡管這樣，這部分病人的臨床OS曲線分離情況已經(jīng)非常好。大家耐心等待我們的數(shù)據(jù)讀出就好”。

前述雙抗為自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙抗藥物依沃西單抗，這款藥靶向PD-1/VEGF兩個靶點。康方生物在5月底宣布，依沃西單抗在一項名為HARMONi-2的III期臨床試驗中證明了比全球“藥王”K藥擁有更好的臨床療效：顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優(yōu)于預期。

K藥是默沙東（MRK.US）的明星PD-1產(chǎn)品，2023年以250億美元的銷售額登頂全球“藥王”寶座。獲勝結(jié)果廣泛傳播后，默沙東首席醫(yī)學官Eliav Barr公開表示，依沃西單抗可能是另一種治療選擇，這對患者來說是個好消息。在默沙東的許多研究中，PFS數(shù)據(jù)是積極的，包括在肺癌中，但總生存期（OS）稍微更難呈現(xiàn)。患者、監(jiān)管機構(gòu)、支付方等等將關注OS，“我們將拭目以待”。

因為康方生物只公布了臨床試驗的期中分析結(jié)果，未公布數(shù)據(jù)詳情。Eliav Barr的表態(tài)也引來市場上許多關于OS數(shù)據(jù)的疑問，PFS的獲益能否轉(zhuǎn)化為OS的獲益？

PFS、OS和HR

在康方生物最近幾項廣受關注的臨床試驗中，PFS、OS和HR是高頻詞匯。

PFS的全稱是Progression?Free?Survival，對應的中文意思是無進展生存期，指患者從隨機化入組到出現(xiàn)疾病進展的時間。

PFS在抗腫瘤藥物的臨床試驗/研究中是非常常用的一個研究指標，通常作為臨床試驗/研究的主要終點，用來判斷所研究的抗腫瘤藥物的臨床療效。PFS時間長，說明所研究的藥物療效好；PFS時間短，說明所研究藥物的療效不好。

OS的全稱是Overall Survival，對應的中文意思是總生存期，指患者從隨機化分組到因任何原因死亡的時間。換言之，OS指從治療開始患者活了多久。

OS也是很多抗腫瘤藥物的臨床試驗/研究設置的主要觀察指標，側(cè)重于觀察所研究藥物對腫瘤患者存活總時長的影響。OS時間越久，意味著這款藥物能為患者提供的生存時間更長。

還有一個概念是HR，其全稱是Hazard Ratio，對應的中文意思是風險比，指跟對照組相比出現(xiàn)終點事件（如疾病進展或死亡）的倍數(shù)。風險比越低代表出現(xiàn)終點事件（如疾病進展或死亡）的可能越低，治療效果越好；風險比越接近1，說明治療效果越不顯著。

HARMONi-2是一項注冊性III期隨機、雙盲（研究者和受試者都不知道分組情況）臨床試驗，依沃西單藥與帕博利珠單藥直接進行頭對頭臨床試驗，針對的適應證是一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。HARMONi-2在中國進行，主要研究終點為無進展生存期。

不過，康方生物目前只公布了HARMONi-2的部分結(jié)論，其表示詳細數(shù)據(jù)將在之后的全球?qū)W術(shù)會議上公布。

康方生物創(chuàng)始人兼董事長夏瑜此前告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，頂級學術(shù)會議和期刊對臨床試驗的結(jié)果是否屬于初次發(fā)布有要求，已經(jīng)約定的無法更改，既往有企業(yè)不遵守條約提前公布數(shù)據(jù)，最后被會議取消報告資格。而臨床研究結(jié)果是所有研究者的共同心血，尤其是依沃西單抗這種全球首創(chuàng)產(chǎn)品的學術(shù)成果，對于申辦方和研究者都非常珍貴，對后續(xù)一系列事宜都有著重大影響，所以康方生物目前無法公布詳細數(shù)據(jù)。

OS獲益

Eliav Barr說，已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)研究了VEGF抑制劑在肺癌中的應用。“我們已經(jīng)進行了大量的VEGF抑制研究，包括與Keytruda（即K藥）聯(lián)用”，但OS是更難呈現(xiàn)的。

對于Eliav Barr的表態(tài)，夏瑜告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)：“新藥研發(fā)總是不斷迭代創(chuàng)新的過程，開發(fā)更具價值的療法是所有制藥人的共同目標，拭目以待依沃西后面的數(shù)據(jù)吧。”

Eliav Bar的發(fā)言看不出來特指依沃西單抗的哪一項臨床試驗，HARMONi-2的PFS獲益能否最終轉(zhuǎn)化為OS的獲益，在康方生物公布結(jié)果之前也無從得知。

值得注意的是，依沃西單抗在海外的III期臨床試驗HARMONi由康方生物的合作伙伴Summit主導，這項試驗設置了兩個主要終點：PFS和OS，所以兩個終點是否達到對獲批都很重要。

據(jù)券商測算，如果依沃西單抗在美國上市，這款藥會分掉K藥約50億美元的市場。因此，海外臨床的OS獲益也備受關注。HARMONi研究預計在2024年下半年完成入組，入組人數(shù)約420人。

經(jīng)濟觀察網(wǎng)獲得的一份錄音顯示，在康方生物7月3日的投資者交流會上，依沃西單抗另一項HARMONi-A研究的PI（主要研究者）、中山大學腫瘤防治中心教授張力表示，因為美國和中國后線治療的差別，美國的HARMONi研究在美國取得OS顯著結(jié)果，比在中國更加容易。而目前在HARMONi-A研究中，OS已經(jīng)有了獲益趨勢。

HARMONi-A與HARMONi為同適應證研究。根據(jù)公開信息，HARMONi-A研究的中位隨訪時間為17.6個月，依沃西聯(lián)合方案的中位OS為17.1個月，對照組的中位OS為14.5個月。依沃西聯(lián)合方案組觀察到OS有明顯延長趨勢，HR為0.77。

關于美國和中國后線治療的差別，張力進一步解釋，在HARMONi-A研究中，治療組是依沃西單抗聯(lián)合化療，對照組是標準治療方案化療，已經(jīng)做出了PFS的強陽性結(jié)果。并且以這項臨床研究為基礎，依沃西單抗已經(jīng)獲批上市，適應證為聯(lián)合化療用于EGFR-TKI耐藥的非鱗狀非小細胞肺癌。

張力稱，在中國的醫(yī)療環(huán)境下，假設對照組病人疾病進展出組了，如果發(fā)現(xiàn)自己用的是對照藥物，而依沃西臨床數(shù)據(jù)很好，并且已經(jīng)獲批上市，那么大部分患者都會想盡辦法繼續(xù)再使用依沃西。這就造成了無論是治療組和對照組最終都會用依沃西治療的局面，這種情況下想要在OS上拉開差距，難度就大很多。但是即便在這樣的情況下，HARMONi-A研究目前的OS獲益趨勢也是明顯的。

美國的情況和中國不太一樣。第一，美國的病人以商業(yè)保險為主，很少能負擔得起自費購藥費用；第二，美國對于EGFR-TKI耐藥的病人沒有其他免疫療法，標準療法就是化療，患者出組后也沒有更加先進的后線治療藥物。這兩個條件意味著后線治療對OS的影響很小，所以PFS能夠轉(zhuǎn)化成OS。

多位創(chuàng)新藥研發(fā)人士告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，OS因為受到后線治療干擾所以數(shù)據(jù)更難呈現(xiàn)，在國內(nèi)幾乎是所有抗腫瘤新藥研發(fā)共同的問題。

張力表示，投資人可能都想提前知道OS能不能做出來，但通常意義上，除了藥物療效更好，OS獲益也和樣本數(shù)量有一定相關性。“如果HARMONi-A研究納入1000個病人，那么依沃西的OS曲線可以獲益很顯著。但問題是，我們目前的研究設計終點是PFS，320個病人對應的POWER（統(tǒng)計功效）值高達89%，這意味著無論做多少次研究，基本都可以重復出同樣的PFS顯著結(jié)果。基于此，我們沒有必要為了做出一個特別大差異的OS值，去拓展試驗，這涉及成本、獲批時間、倫理性等等。”

“HARMONi-A入組了320人，已經(jīng)看到這樣的OS獲益趨勢。可能你們投資人覺得0.77這個值不是特別明顯，但是對于醫(yī)生和病人來說，這種獲益是非常重要的。”張力表示。