2024年開年，CAR-T細(xì)胞療法的一則消息引發(fā)行業(yè)轟動：

FDA發(fā)布公告，要求所有已經(jīng)獲批的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品標(biāo)簽更新，在黑框警告中增加“關(guān)于治療后可能繼發(fā)T淋巴細(xì)胞瘤”的內(nèi)容。

一紙公告，CAR-T似乎“美夢終破碎”。

然而，透過層層黑云重圍，與其“同門”的TIL免疫細(xì)胞療法，正迎來曙光。

近日，IovanceBiotherapeutics宣布，其Lifileucel許可申請（BLA）已獲美國FDA加速批準(zhǔn)，用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，Lifileucel是全球首款獲批上市的TIL細(xì)胞療法。

免疫療法時代，癌癥的“洪水”終于撞到了更高的“堤壩”。

01

從“敵人”中來,

TIL戰(zhàn)力如何？

PD-1/L1的興起，開啟了腫瘤免疫療法的全新時代，時至今日，PD-1/L1依然是癌癥治療中的翹楚，同在2014年獲批上市的Keytruda和Opdivo，2023年分別以250.11億美元和100.09億美元的銷售額擠入全球暢銷藥品TOP10榜單，同時也是榜單中僅有的2款抗癌藥品。

道高一尺魔高一丈。癌癥“洪水”肆意沖擊著“堤壩”，妄圖通過抗藥/復(fù)發(fā)一躍而過，以CAR-T、TCR-T和TIL等為代表的免疫細(xì)胞療法正試圖筑牢“堤壩”，擋住癌癥的“瘋狂反撲”。

CAR-T作為最成熟的免疫細(xì)胞療法，早已敲開市場的“大門”，美國FDA自2017年8月批準(zhǔn)諾華的Kymriah后，又批準(zhǔn)上市了5款產(chǎn)品，分別為吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，以及強(qiáng)生/傳奇的Carvykti。

TIL作為免疫細(xì)胞療法之一，與其“同門”CAR-T又有著怎樣的區(qū)別？

從“敵人”中來，再打回“老巢”。雖然TIL和CAR-T療法都是利用從患者體內(nèi)獲得的免疫細(xì)胞來治療癌癥，但兩者有著截然不同的“出生”，CAR-T免疫細(xì)胞來自患者血液，而TIL免疫細(xì)胞來自患者腫瘤組織。不同的“身世”決定了兩者識別腫瘤的能力，腫瘤組織分離的免疫細(xì)胞，超60%能識別腫瘤，而血液分離的免疫細(xì)胞，僅有小于等于0.5%。

美國FDA對Lifileucel的批準(zhǔn)基于2期C-144-01研究，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，Lifileucel顯示出深入且持久的緩解，主要療效分析集在第4組的73名患者，有31.5%患者實現(xiàn)ORR，隨訪18.6個月時中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到（43.5%的緩解持續(xù)時間大于12個月），此外，支持性匯總療效集來自2組和4組的153名患者，有31.4%患者實現(xiàn)ORR，隨訪21.5個月時中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到（54.2%的緩解持續(xù)時間大于12個月）。

據(jù)統(tǒng)計，美國每年約有8000人死于黑色素瘤，但截至目前，美國FDA尚無批準(zhǔn)的治療方案用于晚期黑色素瘤患者，這些患者在最初接受免疫檢查點抑制劑治療和適當(dāng)?shù)陌邢蛑委熀蠹膊∵M(jìn)展，Lifileucel的獲批為在初始標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者帶來了新希望。

02

為堵缺口而來，

CAR-T不再孤單

腫瘤免疫細(xì)胞療法在CAR-T破局后，給人最直觀的感覺就是貴，幾十萬美元的昂貴治療費(fèi)成為其商業(yè)化推廣的“攔路虎”，但療效勝過一切，抗癌最后的防線，拼盡全力也要筑起。

美國FDA批準(zhǔn)上市的6款CAR-T產(chǎn)品在2023年的合計銷售額為37.12億美元，同比增長37.58%，值得一提的是，Breyanzi和Carvykti的2023年增速分別達(dá)100.0%和275.94%，CAR-T作為“尖兵”正在快速打開腫瘤免疫細(xì)胞療法市場。

CAR-T也將在相當(dāng)一段時期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)腫瘤免疫細(xì)胞治療市場，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球腫瘤免疫細(xì)胞療法市場規(guī)模預(yù)計到2030年將達(dá)833億美元，且在2027年之前，CAR-T將獨立撐起整個腫瘤免疫細(xì)胞療法市場，Lifileucel的獲批，讓CAR-T提前3年結(jié)束“孤軍奮戰(zhàn)”的局面。

為堵缺口而來，屬于TIL的使命。在血液瘤打出一片天地的CAR-T，在實體瘤領(lǐng)域進(jìn)展并不順利，TIL療法免疫細(xì)胞來自患者腫瘤組織，讓其在治療實體瘤方面具有腫瘤特異性靶點豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強(qiáng)等獨特優(yōu)勢。

據(jù)統(tǒng)計，針對實體瘤的免疫細(xì)胞治療臨床試驗由2020年的66個增長至2022年的140個，增速達(dá)112.12%，值得注意的是，TIL療法雖然還是落后于CAR-T，但已由2020年的3個增長至2022年的24個，增速達(dá)700%，遠(yuǎn)高于CAR-T的58.97%增速，且早已超過TCR-T。

除了此次獲批的黑色素瘤適應(yīng)癥，IovanceBiotherapeutics還在開展Lifileucel針對宮頸癌的臨床試驗，據(jù)C-145-04研究數(shù)據(jù)顯示，患者分組中的第3組14名患者，客觀緩解（ORR）為57.1%（8名患者），其中有1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）、5例疾病穩(wěn)定最佳緩解（SD），另有7名患者中位研究隨訪7.6個月時，71.4%患者有持續(xù)確認(rèn)的緩解。

此外，IovanceBiotherapeutics另一TIL管線產(chǎn)品LN-145正在開展治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗，據(jù)IOV-LUN-202研究數(shù)據(jù)顯示，23名接受LN-145治療的患者，按照RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，總體緩解率（ORR）為26.1%（n=6，1例完全緩解，5例部分緩解），疾病控制率為82.6%。

值得一提的是，Lifileucel的3期TILVANCE-301試驗正在研究用于一線治療晚期黑色素瘤，以及研究其他類型實體瘤，而這些實體瘤占美國癌癥的91%，Lifileucel在實體瘤領(lǐng)域的大有可為，代表了TIL的無限前景。

此外，第3代TIL技術(shù)也將為其商業(yè)化推廣掃清漫長的制備時間障礙，據(jù)IovanceBiotherapeutics管線顯示，LN-145Gen3的臨床試驗已處于2期階段，制備時間已縮短至16天。

TIL的加入，讓CAR-T不再孤單，且與之能形成交叉“火力”，抗癌“堤壩”將更加牢固。

03

國產(chǎn)未缺席，

誰將率先出圈？

國內(nèi)TIL賽道也正在預(yù)熱升溫中，據(jù)同寫意統(tǒng)計，自2017年以來，其相關(guān)融資事件達(dá)34起，此外，百吉生物、君賽生物、沙礫生物、西比曼生物、天科雅生物、藍(lán)馬醫(yī)療和華賽伯曼生物的10款產(chǎn)品已處1期及以上臨床階段。

沙礫生物是擁有處于臨床階段TIL產(chǎn)品最多的國內(nèi)藥企，包括GT101、GT201和GT316，其中，GT101是國內(nèi)首個獲批注冊臨床的TIL藥物，此外，研發(fā)管線中還包括GT202、GT307和GT007等3款TIL藥物。

值得一提的是，處于1期臨床的GT316，是沙礫生物首創(chuàng)的基于CRISPR/Cas9技術(shù)進(jìn)行基因編輯的第3代TIL產(chǎn)品，臨床前體外試驗表明，GT316TIL細(xì)胞與未經(jīng)基因編輯的一代TIL細(xì)胞相比，可有效拮抗TIL耗竭及凋亡，腫瘤移植PDX小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，在低劑量IL-2的支持下可完全消除腫瘤生長，且無明顯毒性。

百吉生物在開發(fā)TIL療法策略上走出來一條適應(yīng)癥差異化路線，BST02是全球首款進(jìn)入臨床階段針對肝癌的TIL藥物，已獲中美臨床雙批，用于治療所有類型肝癌，且在2024年1月獲美國FDA快速通道指定（FTD）。

值得一提的是，百吉生物在1年時間已連續(xù)有4條管線先后獲得中美臨床雙批，且覆蓋了CAR-T、TCR-T和TIL三大T細(xì)胞治療領(lǐng)域，成為國際領(lǐng)先的免疫細(xì)胞療法原研藥企。

君賽生物的2款臨床TIL產(chǎn)品均為全球首創(chuàng)，其中，GC101是全球首個無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL新藥，GC203是全球首個非病毒載體基因修飾TIL新藥。

與獲批的Lifileucel不同的是，GC101治療的患者僅需入住普通病房，回輸前僅需接受低強(qiáng)度化療預(yù)處理，回輸后無需任何劑量的IL-2聯(lián)合用藥，擴(kuò)寬患者適用范圍，大幅提高TIL療法安全性與可及性。

04

結(jié)語

人類在與癌癥的斗爭中，一直在曲折中前行，但前行的路總是伴有光明出現(xiàn)，TIL就是最新的一道光，下一道光或許不遠(yuǎn)了。

文章來源：藥智網(wǎng)

作者：趙言午