9月19日，素有諾貝爾獎“風向標”之稱的生物醫(yī)學領(lǐng)域獎項——拉斯克獎（The Lasker Awards）揭曉。

今年，拉斯克獎共計設(shè)置了三個獎項：基礎(chǔ)醫(yī)學研究獎、公共服務(wù)獎、臨床醫(yī)學研究獎。其中，基礎(chǔ)醫(yī)學研究獎授予了來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的華裔教授陳志堅，以表彰他發(fā)現(xiàn)“感知外來和自身DNA的cGAS酶，解開DNA如何刺激免疫和炎癥反應的謎團”。cGAS是哺乳動物對抗微生物入侵者的主要機制的基礎(chǔ)，并能促進抗腫瘤免疫。這種酶為多種人類疾病提供了藥物靶點，它產(chǎn)生的信號分子有望對抗傳染病和癌癥。

公共服務(wù)獎授予了來自南非艾滋病研究項目中心和美國哥倫比亞大學的薩利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）、夸列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Salim S. Abdool Karim），表彰其闡明了異性戀HIV（艾滋病）傳播的主要驅(qū)動因素，并介紹了預防和治療HIV的救命方法。

而臨床醫(yī)學研究獎授予了三位科學家， 分別是來自麻省總醫(yī)院的喬爾·哈本納 （Joel Habener）、洛克菲勒大學的斯韋特蘭娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和諾和諾德的羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），表彰她們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了GLP-1藥物，徹底改變了肥胖癥的治療方法。三人中，哈本納和莫伊索夫發(fā)現(xiàn)了GLP-1的生理活性形式，克努森則將其轉(zhuǎn)化為促進減肥的藥物。

拉斯克獎頒獎?wù)Z提到，全球有近9億成年人患有肥胖癥。體重過重是多種危及生命的疾病的根源。肥胖通常被視為意志力的失敗，但對許多人來說，節(jié)食和鍛煉并不能治愈肥胖問題。從歷史上看，制造安全有效的減肥藥物的嘗試都失敗了。哈本納、莫伊索夫和克努森開創(chuàng)了體重管理的新時代，其中基于GLP-1的藥物有望極大地改善健康。

在此之前，2023年，世界級權(quán)威期刊《科學》也授予GLP-1藥物年度科學突破冠軍獎。主編赫伯特·霍爾頓·索普（Herbert Holden Thorp）曾發(fā)布社論稱，GLP-1藥物的開發(fā)有助于人們就肥胖問題展開討論。過去，人們將肥胖歸結(jié)于意志薄弱的結(jié)果，而目前證據(jù)表明，導致體重增加的是生物化學相關(guān)因素，而非個人意志可以掌控。

在GLP-1藥物出現(xiàn)之前，也有多款減肥藥獲批上市，但是卻因嚴重的副作用受到嚴格監(jiān)管。GLP-1藥物的出現(xiàn)為治療肥胖這種疾病提供了新的可能性。

相比起很多藥物長達百年的探索歷程，GLP-1藥物的研發(fā)過程并不算長，從發(fā)現(xiàn)GLP-1到最終成藥歷經(jīng)四十余年，但其中過程卻并非一帆風順。

20世紀70年代中期，內(nèi)分泌學家哈貝納建立實驗室研究糖尿病療法，在鮟鱇魚身上分離編碼胰高血糖素的基因時，發(fā)現(xiàn)魚胰高血糖素基因編碼了一種含有胰高血糖素的前體蛋白，此外還有一種類似于胰高血糖素的第二種肽（后被命名為GLP-1）。隨后，在人類和其他哺乳動物身上也得到了類似的結(jié)果。

1983 年，莫伊索夫調(diào)到麻省總醫(yī)院擔任肽合成設(shè)施主任，她同樣對GLP-1產(chǎn)生興趣，并且與哈貝納進行合作。1986年，莫伊索夫進行一系列實驗后，與哈貝納共同發(fā)表論文，論述GLP-1(7-37)存在于自然界中，尤其是在腸道中。這一發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義。

1987年，二人又合作發(fā)表論文介紹，少量純GLP-1 (7-37)可刺激大鼠胰腺分離后分泌胰島素，即使從體內(nèi)移除，胰腺仍會繼續(xù)發(fā)揮作用。這些觀察結(jié)果表明，GLP-1(7-37)（以下稱為 GLP-1）是生理相關(guān)肽。隨后，莫杰索夫和哈貝納開始進行人體研究，確定GLP-1能促進胰島素釋放并降低血液循環(huán)中的血糖水平。

也就是說，GLP-1有可能制成糖尿病新藥。這一發(fā)現(xiàn)吸引了包括諾和諾德、阿斯利康、禮來和葛蘭素史克在內(nèi)的多家公司。

幾年后，克努森開始負責諾和諾德公司的GLP-1治療研發(fā)。一項研究引起了她的注意。1996年，斯蒂芬·布魯姆（倫敦漢默史密斯醫(yī)院）將GLP-1注射到老鼠的大腦中，老鼠的食物攝入量急劇下降。布魯姆提出，這種肽會發(fā)出飽腹信號。這意味著，GLP-1不僅有可能治療糖尿病，也有可能對抗肥胖。

但是，GLP-1成藥必須攻克一個難題：在人體中，GLP-1進入血液后就會被一種名為二肽基肽酶4 (DPP-4) 的酶分解，腎臟會清除剩余部分。簡單點來說，GLP-1進入血液后很快就會消失。如果要將GLP-1轉(zhuǎn)化為藥物，必須使GLP-1進入血液后仍能保持長時間的活性。

克努森和她的團隊還是找到了解決方案。克努森決定將脂肪酸附著在GLP-1上，而脂肪酸自然附在一種名為白蛋白的物質(zhì)上。根據(jù)克努森的設(shè)想，白蛋白會將GLP-1運送到血液中，同時保護它免受酶破壞和腎臟過濾，而脂肪酸會逐漸釋放GLP-1，以便它能夠抓住靶細胞上的受體并發(fā)揮作用。

最后，克努森將目標鎖定在一種候選藥物上，并將其命名為利拉魯肽。2009年，歐盟批準利拉魯肽上市，用于控制2型糖尿病患者的血糖水平，次年，美國也批準該藥物上市。

與此同時，越來越多的數(shù)據(jù)支持了GLP-1可以降低食欲和體重的觀點，克努森的團隊也基于此研究了利拉魯肽的減肥功效。在一項重要研究中，使用利拉魯肽的非糖尿病、肥胖或超重受試者一年內(nèi)平均減重超過12磅。利拉魯肽組中超過三分之一的人減重至少5%，近四分之一的人減重超過10%。2014年，美國食藥監(jiān)局批準利拉魯肽用于治療肥胖。這也是首個獲批用于治療肥胖癥的GLP-1藥物。

在此基礎(chǔ)上，諾和諾德的研發(fā)團隊想要進一步研發(fā)出藥效持續(xù)時間更久的藥物，他們最終鎖定了一種半衰期可以達到165小時的化合物，將其命名為司美格魯肽。

2017年，司美格魯肽在美國獲批用于治療糖尿病，2021年獲批用于治療肥胖癥。該藥物的平均減重效果幾乎是利拉魯肽的兩倍，且副作用較小。

司美格魯肽的減重適應癥在海外獲批后，因其在減重方面表現(xiàn)出的安全性和有效性，受到不少有減重需求人士的追捧。目前，針對GLP-1的研究還在繼續(xù)，今年3月，美國批準司美格魯肽用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風的風險。而且，已有的多項研究表明，GLP-1在非酒精性脂肪肝病、腎臟保護方面也表現(xiàn)出治療的可能性。

轉(zhuǎn)載來源：界面新聞 作者：唐卓雅