第三代EGFR TKI已經(jīng)向大家展示這類藥市場(chǎng)規(guī)模有多么可觀：奧希替尼2015年獲批上市，2023年總銷售額已經(jīng)達(dá)到57.99億美元。在中國(guó)，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之勢(shì)已經(jīng)成型，第三代EGFR TKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥已經(jīng)是最主流的藥物。

但是，當(dāng)?shù)谌鶨GFR TKI在NSCLC適應(yīng)癥中橫掃腫瘤時(shí)，下一代藥物卻始終不見(jiàn)進(jìn)展，幾款四代藥都在臨床前階段折戟，或停留在臨床早期停滯不前。

誰(shuí)將迭代奧希替尼？近日，美國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)Black Diamond Therapeutics(BDTX)報(bào)告了其第四代TKI管線BDTX-1535的II期試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)，目前在三代耐藥基礎(chǔ)上的良好療效，或?qū)㈩A(yù)示著第四代TKI時(shí)代的到來(lái)。

已識(shí)市場(chǎng)大

EGFR TKI可以說(shuō)開(kāi)創(chuàng)了小分子靶向藥治療癌癥的先河，用其驚艷的療效為EGFR基因突變的NSCLC患者帶來(lái)了可貴的生存希望，而原研方自身也獲得了非常可觀的收益。

EGFR TKI藥物發(fā)展歷程上，兩個(gè)劃時(shí)代的爆款單品都出自阿斯利康：其研發(fā)了首個(gè)EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次獲批于2003年，2005年在中國(guó)獲批上市，一舉改變了肺癌治療的格局，根據(jù)IDEAL 2這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在接受過(guò)1-2種化療的患者中，250mg吉非替尼試驗(yàn)患者的ORR達(dá)到了11.8%，mPFS為1.9個(gè)月，這個(gè)ORR或許在今天看來(lái)不算亮眼，但在當(dāng)時(shí)只有多西他賽這類化療手段的時(shí)代里，已經(jīng)是相當(dāng)有意義的突破。根據(jù)IDEAL 1和IDEAL 2兩項(xiàng)II期臨床，F(xiàn)DA加速獲批吉非替尼上市。

自此，吉非替尼作為First in class，開(kāi)始潤(rùn)澤眾多NSCLC患者，其銷售額也于2013年達(dá)到峰值的6.47億美元，縱橫了NSCLC市場(chǎng)的新時(shí)代。

圖片來(lái)源：BDTX演示PPT

后來(lái)，二代TKI藥物登場(chǎng)不久便遭到了三代藥物的降維打擊：2015年，阿斯利康的又一大單品奧希替尼橫空出世，并迅速推進(jìn)治療線數(shù)。根據(jù)FLAURA研究，在一線治療NSCLC適應(yīng)癥（EGFR敏感型突變）上，奧希替尼的mPFS達(dá)到了18.9個(gè)月，OS達(dá)到了38.6個(gè)月。

目前，該藥已經(jīng)被用作一線治療NSCLC中EGFR敏感型突變的主流藥物。2024年H1，該藥的銷售額已經(jīng)達(dá)到32.03億美元。

圖片來(lái)源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer

而該類藥物總體的市場(chǎng)規(guī)模上，根據(jù)中金企信國(guó)際咨詢整理的數(shù)據(jù)，全球非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模2021年已經(jīng)達(dá)到605億美元，預(yù)計(jì)到2025年，全球非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至1086億美元。

巨大的市場(chǎng)，正等著新一代的藥物再創(chuàng)記錄。

四代TKI漫漫研發(fā)路

按理來(lái)說(shuō)，第三代TKI出現(xiàn)已經(jīng)接近十年，在上一個(gè)十年里，已經(jīng)從第一代的商業(yè)化迭代到了第三代的商業(yè)化，但目前第四代藥物的研發(fā)之路仍然坎坷。

從機(jī)理上來(lái)說(shuō)，在經(jīng)歷過(guò)前面多重治療后，患者的基因突變情況已經(jīng)變得相當(dāng)復(fù)雜。以第三代TKI耐藥來(lái)說(shuō)，主要原因是EGFR-C797S突變，EGFR上第20號(hào)外顯子編碼的酪氨酸結(jié)構(gòu)域797位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸(C797S)，該突變阻止了不可逆共價(jià)鍵的形成，是產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。奧希替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC時(shí)，C797S突變頻率為7%，而當(dāng)奧希替尼用作二線治療時(shí)，C797S突變頻率則為14%。

而第四代TKI的主要方向是篩選對(duì)Del19/T790M/C797S三重突變均有作用的化合物。但最近十年的研發(fā)情況來(lái)看，相當(dāng)多的管線都在途中停止。

比較有代表性的四代試錯(cuò)管線則是blu-945，由buleprint自主研發(fā)。該藥從機(jī)理上說(shuō)，雖然對(duì)三重突變效果優(yōu)于奧希替尼這些三代靶向藥，但是面對(duì)單獨(dú)Del19這類的單一突變效果弱于第三代抑制劑。大大限制了其使用范圍。并且持續(xù)有效時(shí)間并不長(zhǎng)。目前該管線已經(jīng)停止推進(jìn)，不再投入資金。

另一項(xiàng)比較有代表性的管線是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。該化合物是非共價(jià)結(jié)合的TKI抑制劑。從最近幾年的思路來(lái)看，不管是羅氏的CH7233163還是BBT-176，都被設(shè)計(jì)成非共價(jià)結(jié)合的形式，這其實(shí)是個(gè)很有意思的地方，因?yàn)檫@是第一代TKI的設(shè)計(jì)方式，后面的第二代和第三代基本是共價(jià)結(jié)合，共價(jià)結(jié)合大多數(shù)情況下都更加緊密。

從羅氏的CH7233163來(lái)看，作為非共價(jià)鍵結(jié)合，相比于三代TKI而言，差異性在于不受C797S突變的干擾。但目前該藥還沒(méi)看到臨床進(jìn)度。

BBT-176最新進(jìn)度匯報(bào)于2023年的WCLC，但還沒(méi)有看到Ib期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，僅能看到入組情況。

四代TKI，急需從臨床I期突破。

BDTX-1535正在殺來(lái)

最新的突破，已經(jīng)發(fā)生在了BDTX-1535上。

從目前的公開(kāi)資料來(lái)看，BDTX-1535走的是廣譜抑制的路線，直接對(duì)更加廣譜的基因突變起到了有效的抑制作用。從BDTX自身進(jìn)行的口頭報(bào)告來(lái)看，未來(lái)NSCLC在基因突變敏感方向的治療上，需要的也正是這些廣譜基因突變抑制劑。

臨床前數(shù)據(jù)表明，BDTX-1535可有效抑制50多種臨床相關(guān)的非經(jīng)典EGFR突變，一方面是經(jīng)典的19-del突變，這是三代抑制劑主要的靶，另一方面是耐藥性C797S突變，這是突破三代桎梏的關(guān)鍵所在。從前文的四代研發(fā)漫漫路來(lái)看，如果能同時(shí)做到這兩點(diǎn)，那么這個(gè)第四代抑制劑的成功便不是沒(méi)有可能。此外，該藥不錯(cuò)的腦滲透，也為其在NSCLC腦轉(zhuǎn)移細(xì)分領(lǐng)域大展身手埋下了伏筆。

在腦滲透領(lǐng)域，值得一提的是，該藥還有被用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的潛力。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見(jiàn)的EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域突變和改變，并避免了在早期可逆TKI中觀察到的反常激活。其在GBM適應(yīng)癥的I期試驗(yàn)已經(jīng)在2023年底讀出了頂線數(shù)據(jù)，目前“window of opportunity”的二線治療GBM試驗(yàn)正在進(jìn)行。

而在肺癌領(lǐng)域，其最新的臨床II數(shù)據(jù)也在9月23日得到了公布。

圖片來(lái)源：BDTX演示PPT

從患者基線上來(lái)看，在療效可評(píng)估的27名患者中中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的比例為22%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比例為33%，過(guò)往接觸二線治療的比例為44%，一線治療的比例為52%，總體上來(lái)看，二線治療這部分患者應(yīng)該全部接受了三代TKI的治療。一線治療這部分患者應(yīng)該也有一部分接受了三代TKI的治療。而在突變分層上，第二層的C797S的突變比率達(dá)到了44%，與二線治療比例可以相互印證。這部分患者是三代TKI耐藥的主要群體。

經(jīng)過(guò)了200mg BDTX-1535的治療后，主要需要關(guān)注的自然是那些耐藥基因突變患者的療效。在C797S或者PACC-NCM的突變患者中，初步的ORR達(dá)到了42%。這在耐藥的患者中，這已經(jīng)是后線治療中一個(gè)相當(dāng)驚艷的數(shù)字。目前19名患者中，還有14人在維持治療。

圖片來(lái)源：BDTX演示PPT

至少在II期的中期數(shù)據(jù)上，該藥已經(jīng)做到了前人沒(méi)有做到的事情，是第四代TKI研發(fā)歷程上一個(gè)極其重要的里程碑。

而后期，在2025年Q1，該藥將披露一線治療的初步結(jié)果，并根據(jù)FDA的反饋來(lái)推進(jìn)之后的潛在注冊(cè)路徑。

EGFR TKI四代藥的天，真的亮了。

結(jié)語(yǔ)：雖然現(xiàn)在是大分子走紅的時(shí)代，ADC和雙抗各領(lǐng)風(fēng)騷。但在NSCLC基因突變這類特定的適應(yīng)癥上，小分子靶向藥仍然是治療的不二選擇，很慶幸看到四代藥的到來(lái)，雖然坎坷，但也不晚。

參考資料：

1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25.

2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.

3.醫(yī)藥筆記

4.中金企信國(guó)際咨詢

5.BDTX匯報(bào)PPT

轉(zhuǎn)載來(lái)源：藥智新聞