近日，萬眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)花落在微小核糖核酸（微小RNA，簡稱microRNA）領(lǐng)域作出突破性貢獻(xiàn)的美國科學(xué)家Victor Ambros教授和Gary Ruvkun教授。這兩位學(xué)者發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用，他們的發(fā)現(xiàn)讓人們對基因調(diào)控有了全新的認(rèn)識(shí)。

microRNA幾乎參與了所有生命活動(dòng)的調(diào)控，不過microRNA目前尚屬于較為冷門的賽道，雖然目前有多款microRNA藥物推進(jìn)至臨床研究，但暫無藥品獲批上市。

通過影響mRNA分子來調(diào)節(jié)基因

在生物體內(nèi)，除了眾所周知的DNA，還有RNA。DNA在細(xì)胞生成過程中扮演著至關(guān)重要的角色，恰似一份詳細(xì)的“使用說明書”。不過，這份說明書首先得經(jīng)過“轉(zhuǎn)錄”，把信息傳遞給信使RNA（mRNA），然后才能被細(xì)胞內(nèi)的“工廠”翻譯成實(shí)際的蛋白質(zhì)。mRNA就像是一位傳遞指令的快遞員，確保細(xì)胞能準(zhǔn)確獲取DNA中的遺傳信息，并按部就班地進(jìn)行蛋白質(zhì)生產(chǎn)。

RNA可分兩種：一種是可編碼的，即參與編碼蛋白質(zhì)——遺傳物質(zhì)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA（也就是信使RNA）；另一種是不能編碼的，即非編碼RNA。microRNA正是后面這種非編碼RNA中的一種。

microRNA作為一種新型微小RNA分子，關(guān)鍵在于其在基因調(diào)控中所起的作用。它通過降解mRNA或抑制翻譯來控制蛋白質(zhì)的表達(dá)，相當(dāng)于給生產(chǎn)流程加上了“閥門”。

早在20世紀(jì)80年代，Ambros和Ruvkun的研究團(tuán)隊(duì)在對線蟲的實(shí)驗(yàn)中首次揭示了這一點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了科學(xué)界對轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。

根據(jù)Nature集團(tuán)的一篇綜述顯示，microRNA可能控制著大約三分之一的人類基因組。已確定的microRNAs主要作用機(jī)制是通過與特定靶信使RNA（mRNAs）的3′非翻譯區(qū)（UTRs）結(jié)合，來實(shí)現(xiàn)降解或抑制翻譯，并降低其穩(wěn)定性，從而最終影響蛋白質(zhì)的表達(dá)量。

有專家指出，microRNA幾乎參與了所有生命活動(dòng)的調(diào)控，包括細(xì)胞增殖、個(gè)體生長，以及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)維護(hù)。在癌癥、自身免疫疾病、心血管病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、脂肪肝、腎病及感染性疾病的診斷和治療上，microRNA的研究和應(yīng)用越來越廣泛。

尚無產(chǎn)品獲批上市，研發(fā)初露鋒芒

天風(fēng)醫(yī)藥研報(bào)指出，目前多款microRNA在研藥物已經(jīng)推進(jìn)至臨床，但受限于安全性等原因，進(jìn)展有限。microRNA在腫瘤發(fā)生中具有調(diào)控作用/失常表達(dá)，鑒于其在腫瘤中會(huì)發(fā)揮一定作用，可用于開發(fā)藥物。

microRNA藥物治療包括兩種方式：一是通過使用microRNA模擬物補(bǔ)充具有抑癌功能的miRNA；二是通過microRNA抑制劑來抑制促進(jìn)癌癥發(fā)生的microRNA。

其中MRX34（miR-34a）的臨床試驗(yàn)NCT01829971是首個(gè)用于人體的microRNA臨床試驗(yàn)。介于miR-34a廣譜的調(diào)控作用，在臨床試驗(yàn)中，該藥物在多種癌癥類型中進(jìn)行了測試，例如原發(fā)性肝癌、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、淋巴瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。但由于4例患者由于免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重副作用而導(dǎo)致死亡，該試驗(yàn)終止了。后續(xù)microRNA開發(fā)也更需要關(guān)注安全性以及特異性。

智慧芽全球新藥情報(bào)庫數(shù)據(jù)，截至10月8日，共有104個(gè)miRNA相關(guān)藥物在研，針對的適應(yīng)癥非常廣泛，覆蓋腫瘤、罕見病、心血管、代謝、炎癥、皮膚、眼部、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多個(gè)疾病領(lǐng)域。

從臨床開發(fā)階段來看，全球的miRNA新藥研發(fā)均處于較早期階段，在研的104個(gè)新藥中，僅有兩個(gè)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)（其中1個(gè)已終止臨床試驗(yàn)），2個(gè)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，1個(gè)處于臨床申請階段，1個(gè)臨床階段不明，其余大多數(shù)均處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段。

也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，miRNA在診斷方面的應(yīng)用會(huì)先于治療。

國內(nèi)方面，10月8日，熱景生物（688068.SH）在官方公眾號(hào)發(fā)布文章稱，公司自主開發(fā)的外泌體miRNA全自動(dòng)檢測平臺(tái)，結(jié)合了首創(chuàng)的糖鏈外泌體捕獲技術(shù)GlyExo- Capture和精準(zhǔn)的miRNA自動(dòng)檢測技術(shù)，為疾病的早期診斷提供了工具。目前，GIyExo-Capture平臺(tái)開發(fā)的系列癌癥早期診斷成果陸續(xù)通過注冊檢驗(yàn)（胰腺癌、肝癌、胃癌等），相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)展順利。

美因基因（6667.HK）2024年半年報(bào)提到，公司用于阿爾茨海默病篩查的試劑盒為基于血漿的miRNA標(biāo)志物檢測。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球基因檢測市場尚無任何注冊用于篩查阿爾茨海默病的商業(yè)化基因檢測試劑盒。公司正與天壇醫(yī)院合作開發(fā)該產(chǎn)品，并與中國不同地區(qū)的多家醫(yī)院合作進(jìn)行多中心臨床驗(yàn)證。公司使用不少于1500例樣本，并運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以篩選合適的生物標(biāo)志物。

國內(nèi)藥物研發(fā)方面，江蘇命碼生物、成都景潤澤基因、紐歐申（上海）、鎮(zhèn)江圣安生物、極目峰睿（上海）生物、法信諾生醫(yī)均在miRNA新藥領(lǐng)域有所布局，但均處于臨床前階段。

轉(zhuǎn)載來源：藍(lán)鯨財(cái)經(jīng) 作者：屠俊