長期以來,中國的醫(yī)藥行業(yè)主要做仿制藥,創(chuàng)新藥基本由外企壟斷,本土藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥極為稀少。近幾年,這種現(xiàn)象逐漸被打破,一批本土創(chuàng)新藥企正嶄露頭角。
隨著2015年開始的藥政改革、2018年開始的藥品帶量采購、港交所允許未盈利生物科技企業(yè)上市、科創(chuàng)板亦重點支持生物醫(yī)藥等政策的落實,本土創(chuàng)新藥企迎來越來越多的發(fā)展機遇。
幾年來,國內(nèi)的創(chuàng)新藥企走向資本市場,走上國際舞臺,也逐漸收獲了上市產(chǎn)品,開始商業(yè)化。
2020年開始的新冠肺炎疫情打亂了世界運行的秩序,更加凸顯生物醫(yī)藥行業(yè)的意義和價值。新藥研發(fā)、臨床試驗、可及性、可支付,這些醫(yī)學專業(yè)詞匯逐漸被大眾熟知,本土創(chuàng)新藥企在資本市場的估值一次次往上刷新。
作為見證者和記錄者,經(jīng)濟觀察報將持續(xù)關(guān)注中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和變革,對話親歷變革的見證者。
本文為【國藥維新】系列報道第六篇,聚焦美國FDA批準的首款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽。這款產(chǎn)品提供了一個出海樣本,誠如業(yè)內(nèi)所言:沒有什么能比一個成功的出海,更能緩解中國創(chuàng)新藥企現(xiàn)在的焦慮了。
經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢 2022年3月1日早上,范曉虎看到傳奇生物首款CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽(Cilta-cel)在美國獲批上市的消息。當天國內(nèi)醫(yī)藥界紛紛為這個消息刷屏,作為傳奇生物的首席科學官、西達基奧侖賽的發(fā)明人,范曉虎說這是他自己早就預期中的結(jié)果,“所以心情也沒什么起特別波瀾”。
事實上,就當前國內(nèi)的醫(yī)藥界的情況來看,這個預期中的結(jié)果卻并不尋常,首先這是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的首款國產(chǎn)CAR-T;其次,獲批的時間距離信達生物的PD-1闖關(guān)FDA失利僅半個月,國產(chǎn)新藥能不能“出海”正是熱議話題;再者,西達基奧侖賽早在2017年就與國際醫(yī)藥巨頭強生旗下的楊森公司簽訂了全球合作開發(fā)協(xié)議,針對西達基奧侖賽在美國市場的投入和收益,兩家公司50:50。
不管是中國首款自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品在美獲批,還是保留平等權(quán)益“出海”,西達基奧侖賽在美國的上市為當前焦慮的國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè),尤其是創(chuàng)新藥企們提供了一個可借鑒的樣本。
“黑馬”
美國臨床腫瘤學會ASCO是每年醫(yī)藥界的大盛事,很多重磅新藥都選擇在ASCO上公布最新研究數(shù)據(jù)。
2017年6月,ASCO的最后一天壓軸閉門會,傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產(chǎn)品I期臨床的早期數(shù)據(jù)。
根據(jù)研究組織者、西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任趙萬紅在會上的報告:35名接受傳奇生物CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中,33人(94%)在治療后2個月獲得臨床緩解,總緩解率為100%。
另外,最早接受治療的19名患者中,14名達到了嚴格的完全緩解,1名為部分緩解,還有4名患者取得了非常好的部分緩解。據(jù)了解,最早接受治療的患者生存已經(jīng)超過1年,而且達到了健康人的生活狀態(tài)。
不是仿制,也不是改良,而是一家中國初創(chuàng)企業(yè)在“無人區(qū)”的探索和創(chuàng)新,西達基奧侖賽的數(shù)據(jù)一出,滿堂皆驚。當然,驚喜的同時還有驚疑,當時還是“7·22”事件之前,中國的臨床試驗數(shù)據(jù)在國際上并不被認可。
“去的時候懵懵懂懂的,想著和美國臨床醫(yī)生有一個交流的平臺就滿意了。沒想到當時數(shù)據(jù)報告完,一下就被全球媒體廣泛地宣傳和報道,傳奇就成了中國的‘黑馬’,引起了全球轟動。”范曉虎對經(jīng)濟觀察報回憶當時的情景,趙萬紅報告之后,范曉虎作為這款產(chǎn)品的開發(fā)者被主持人邀請上臺參與現(xiàn)場的互動,剛從講臺下來就被全球多個制藥公司的高管圍住,希望尋求商業(yè)合作機會。
全球頂尖的生物醫(yī)藥公司強生作為血液腫瘤領(lǐng)域的巨頭,當時有幾十人在會場,旗下子公司楊森制藥的癌癥研究負責人彼得·萊博維茨也在現(xiàn)場,他對優(yōu)異的數(shù)據(jù)也存有疑問。
多家大藥廠邀請傳奇去訪問交流,范曉虎和同事立刻退掉了回國的機票,趕到強生和對方企業(yè)的腫瘤學負責人面對面交流。“當時我們只有相對簡單、原始的一些數(shù)據(jù),跟大藥廠詳實的報告根本比不了,但我們就是展示老老實實的數(shù)據(jù),有什么提問我都坦坦蕩蕩地回答,科學家之間的交流很容易”,范曉虎說,一個小時交流下來,彼得·萊博維茨就說,我相信你。
隨后,彼得·萊博維茨組織了強生全球近20人的團隊到傳奇生物的南京總部盡調(diào),來的人包括臨床和藥政各方面的人員,而當時傳奇生物的全部員工不足20人。
強生一行在南京待了幾天,看了研發(fā)、生產(chǎn)幾大塊業(yè)務的現(xiàn)狀之后,雙方很快達成合作意向。事實上,強生跟傳奇天然有合作優(yōu)勢,全球骨髓瘤領(lǐng)域幾百億美元市場,新基和強生兩家公司是最大的占有者,而新基已經(jīng)就西達基奧侖賽的唯一競品Abecma與CAR-T公司藍鳥生物(Bluebird)達成合作。
強生當時給傳奇提供了幾個合作選項,有共同投資共同開發(fā)的,也有買斷美國市場權(quán)益的。“這是中國人原創(chuàng)的創(chuàng)新藥,而且可能通過和MNC合作進入全球市場。我們應該是共同開發(fā)、平等開發(fā)。”范曉虎說。
最終在2017年12月,傳奇生物與強生簽訂了獨家全球許可和合作協(xié)議,共同進行西達基奧侖賽的開發(fā)和商業(yè)化。在大中華地區(qū),傳奇生物與強生將以7:3的比例共同承擔成本和分享收益;除此之外的全球其他地區(qū),約定比例為5:5。強生方面向傳奇生物支付3.5億美元首付款及后續(xù)里程碑付款,這是當時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。
中國一家小型生物科技企業(yè)和世界上最大的醫(yī)藥巨頭實現(xiàn)了平等合作,所有商業(yè)決策都共同決定。
截至2022年3月,傳奇生物已經(jīng)累計獲得了強生方面3.5億美元的預付款和2.5億美元的里程碑付款,合計6億美元。
在3月3日的新聞發(fā)布會上,傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財務官黃穎說,通過和強生的合作,傳奇生物在西達基奧侖賽的研發(fā)、注冊過程中壯大了自己的能力,從早期研發(fā)到晚期研發(fā),包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊等流程,傳奇生物團隊積極參與了整個流程,在學習的過程中也培育了自己能力。
初創(chuàng)
在2017年6月的ASCO上成為“黑馬”之前,很長一段時間里,傳奇生物只是名不見經(jīng)傳的小公司。
上世紀90年代,范曉虎在中國西安交通大學獲得醫(yī)學博士學位,之后到日本留學,在廣島大學獲得應用免疫學博士學位,再赴加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院完成了人類B細胞耐受領(lǐng)域的博士后工作。期間,他在小兒血型不配合心臟移植的機制基礎研究方面取得重大突破。
2014年,想回國發(fā)展、做轉(zhuǎn)化醫(yī)學的范曉虎加入了總部位于南京的金斯瑞,擔任抗體與蛋白工程部負責人一職。那時,金斯瑞已是基因合成領(lǐng)域全球排名第一的CRO(合同研究組織)公司,范曉虎在最后一輪面試時問金斯瑞的高管,除了掙服務的錢,金斯瑞有沒有想過做自己的創(chuàng)新藥?得到的答案是肯定的。
2014年底,金斯瑞成立了子公司傳奇生物,原計劃從事納米抗體藥物開發(fā)。2015年經(jīng)過多方調(diào)研和斟酌,最終選擇了細胞治療作為傳奇生物的發(fā)展方向,此后,范曉虎組建了年輕的團隊開始專門研究細胞治療。當時加上他自己,團隊總共8個人。
“雖然注冊了公司,但在金斯瑞內(nèi)部都是相對保密的,沒有公開宣傳。而且金斯瑞當時有1700多員工,七八個人的團隊也不太引人注意。”范曉虎回憶,當時他把另一個事業(yè)部閑置的80平方米辦公室借來,2/3當成辦公室,1/3改造成分子實驗室,利用金斯瑞各項服務,設備則能借就借,行政事務等也都是金斯瑞幫忙處理。就這樣,范曉虎和團隊埋頭開發(fā)起了新藥。
2015、2016年,國內(nèi)能做CAR-T臨床試驗的醫(yī)院并不多,大部分臨床醫(yī)生都沒有經(jīng)驗,而且國外報道中針對CD19靶點的CAR-T毒副作用都很大。
范曉虎一邊科研一邊找合作醫(yī)院,跑了好幾家醫(yī)院都不順利,最后想到自己是西安醫(yī)科大學(現(xiàn)西安交通大學醫(yī)學院)畢業(yè)的。在同學群里求助之后,他找到了大學時同一個大班上課的趙萬紅。最后,傳奇生物跟西安交通大學第二附屬醫(yī)院簽了合作協(xié)議,也拿到了倫理批件,所有必要條件都達成之后就開始了病人入組。
2016年3月,幾乎跟唯一競品藍鳥生物的Abecma在同一時間,西達基奧侖賽也完成第1例病人的給藥。到2016年底已經(jīng)有了9個病人的數(shù)據(jù),范曉虎很振奮,“大部分患者達到了完全緩解的標準,而且安全性可控,劑量也很小”。
在2016年蘇州血液學峰會上,趙萬紅也報告了西達基奧侖賽的早期數(shù)據(jù),當時就引起了國內(nèi)骨髓瘤專家的關(guān)注,因為臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異很多專家都不相信:多發(fā)性骨髓瘤這么不可治愈的腫瘤,怎么可能有這么高的緩解率?與此同時,國內(nèi)CAR-T公司對BCMA靶點的關(guān)注也多了起來。
“出海”
當年,CAR-T療法在國內(nèi)被當作第三類醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管,如果要走新藥申報,只有國際市場這一條路。范曉虎想,那就走國際市場。
起先,金斯瑞的BD(商務拓展)同事帶著范曉虎去看理論上輻射整個東南亞的香港市場,打算在香港建生產(chǎn)設施。但香港一年只有幾十個多發(fā)性骨髓瘤病人,范曉虎覺得一定要到美國去。金斯瑞也認可,覺得可以到美國去看看可行性,看能不能找到CRO和CMO(合同生產(chǎn)組織)。
2016年12月,范曉虎飛抵紐約,在紐瓦克機場和金斯瑞駐北美的BD同事匯合。兩人租了車,把新澤西和附近幾個州有GMP資質(zhì)、有細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗的CMO拜訪了一遍,最后找到一家非營利性的組織,能做病毒載體、能生產(chǎn)細胞,還能幫助聯(lián)系藥政顧問。就這樣,傳奇生物憑借一點點資金開始準備在美國申請新藥臨床試驗(IND)。
2017年在ASCO大會上被美國記者問及西達基奧侖賽在美國的臨床試驗情況,范曉虎回答,underway(正在進行)。
這也使得強生在后來的接觸中更加積極主動,一家來自中國的小公司,自己已經(jīng)在美國找好了CRO、CMO,初生牛犢不怕虎地打算報CAR-T藥品的IND了。強生甚至主動問傳奇方面是否需要幫忙,哪怕達不成合作也表示愿意幫忙。
用范曉虎的話說,天時地利人和之下,此后的一切都很順利:2018年3月,西達基奧侖賽在中國拿到首個細胞治療藥物臨床試驗批件,同年5月在美國拿到IND許可。直至2022年3月1日,西達基奧侖賽在美國獲批上市。
西達基奧侖賽的獲批是基于一項CARTITUDE-1研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。CARTITUDE-1是一項正在進行的1b/2期、開放標簽、單臂、多中心的研究,旨在評估西達基奧侖賽治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性,在美國的16個中心和日本的4個中心開展。
中位隨訪21.7個月的臨床數(shù)據(jù)顯示,97名患者輸注了CAR-T,總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%,無進展生存期尚未達到。
“當然,沒有任何一個戰(zhàn)略決定是完美的,我們要和合作方平等開發(fā)就必須同樣要投入大量資本,而不光是產(chǎn)品和技術(shù),分享知識產(chǎn)權(quán)。但我仍然覺得非常值得,(出海)這個決定是對的,給傳奇生物由生物科技公司成長為真正的跨國藥企建立了地基。”范曉虎說。
京公網(wǎng)安備 11010802028547號