2月1日，默沙東公布2023年業(yè)績(jī)，全年?duì)I收601.15億美元，同比增長(zhǎng)1%，扣除新冠口服藥Lagevrio影響后，同比增長(zhǎng)9%。其中250億美元的銷售額來(lái)自新晉“藥王”Keytruda，同比增長(zhǎng)19%。

同日的財(cái)報(bào)電話會(huì)議上，默沙東首席執(zhí)行官Rob Davis表示，公司仍在市場(chǎng)上尋找10億至150億美元的收購(gòu)交易。“盡管我對(duì)我們?cè)跀U(kuò)大深度和多樣化投資組合方面取得的進(jìn)展感到非常滿意，但我們確實(shí)認(rèn)為還需要更多。”

在過(guò)去三年中，默沙東兩度出手超100億美元的收購(gòu)交易，收獲了肺動(dòng)脈高壓藥物sotatercept和潰瘍性結(jié)腸炎管線。持續(xù)尋找收購(gòu)背后，是懸在默沙東頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。

2028年核心專利到期，新藥王進(jìn)入5年倒計(jì)時(shí)？

Keytruda覬覦“藥王”之位已久。

早在2022年一季度，Keytruda就以48.09億美元銷售額，超越前任“藥王”修美樂(lè)（Humira）47.09億美元銷售額，成功上位。但2022年報(bào)數(shù)據(jù)中，修美樂(lè)以212.37億美元險(xiǎn)勝Keytruda的209.37億美元。

2023年1月，安進(jìn)的首個(gè)Humira生物類似藥Amjevita正式進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，標(biāo)志著修美樂(lè)的壟斷正式結(jié)束。三星、諾華、輝瑞、勃林格殷格翰等多個(gè)MNC開(kāi)發(fā)的Humira生物類似藥也將在美國(guó)陸續(xù)上市。專利懸崖帶來(lái)了可以預(yù)料的業(yè)績(jī)沖擊——2023年艾伯維前三季度營(yíng)收139.27億美元，同比下降6.0%；其中修美樂(lè)前三季度銷售額僅有111億美元。

與此同時(shí)，剛剛坐上“藥王”寶座的Keytruda也面臨著專利懸崖的倒計(jì)時(shí)威脅。2008年，默沙東申請(qǐng)了Keytruda核心專利保護(hù)——化合物氨基酸序列，期限20年。即2028年，默沙東將失去對(duì)Keytruda的專利保護(hù)。

“專利懸崖”是創(chuàng)新藥自誕生起就懸在頭上的達(dá)摩克利斯之劍。一旦迎來(lái)“專利懸崖”，無(wú)論過(guò)往銷售量有多杰出，其市場(chǎng)份額都會(huì)急速被仿制藥或生物類似藥所瓜分。尤其，對(duì)于Keytruda和修美樂(lè)這類“藥王”級(jí)別的重磅炸彈藥物，專利懸崖對(duì)于所屬藥企的“反噬”更是劇烈。

搭建“專利叢林”，探索新適應(yīng)癥和聯(lián)用方案

一般而言，面臨專利懸崖的創(chuàng)新藥企有幾條出路，一是“專利叢林”策略，即拓展核心分子的新適應(yīng)癥、或聯(lián)用其他藥物，以構(gòu)建藥物外圍專利。不僅能夠擴(kuò)大藥物受眾群，還能有效延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。

以修美樂(lè)為例，艾伯維圍繞著修美樂(lè)及其每一個(gè)新的適應(yīng)癥搭建“專利叢林”。據(jù)美國(guó)非盈利藥品獲取與知識(shí)倡議組織，艾伯維在美國(guó)圍繞Humira申請(qǐng)了約250項(xiàng)專利，其中有90%都是在2002年Humira獲批后申請(qǐng)的。

默沙東官網(wǎng)顯示，Keytruda目前針對(duì)肝細(xì)胞癌、可切除非小細(xì)胞肺癌、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌、局部晚期不可切除轉(zhuǎn)移性膽道癌、新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期宮頸癌等5項(xiàng)適應(yīng)癥正處于提交審核狀態(tài)，涉及國(guó)家和地區(qū)包括美國(guó)、歐盟、日本。

除了拓寬單藥適應(yīng)癥外，默沙東對(duì)于Keytruda的開(kāi)發(fā)還在于探索眾多聯(lián)合療法的可能。一方面，PD-1單藥響應(yīng)率較低，大家都在尋找能提高響應(yīng)率的聯(lián)用方案。另一方面，眾多合作探索也反映出默沙東面對(duì)“專利懸崖”的潛在焦慮。

2023年，默沙東新開(kāi)多項(xiàng)聯(lián)用方案的III期臨床研究，比如強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合Modena，開(kāi)發(fā)與商業(yè)化mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157，啟動(dòng)聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的兩項(xiàng)研究；引進(jìn)自科倫博泰的TROP2 ADC MK-2870，啟動(dòng)聯(lián)合一線治療非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵III期研究。此外，溶瘤病毒、腫瘤電場(chǎng)、TIL、微生物、CAR-M等前沿療法也出現(xiàn)在聯(lián)用方案中。

收購(gòu)合作不斷，買買買能緩解焦慮嗎？

應(yīng)對(duì)專利懸崖的第二條路，在于尋找“藥王”之外的支柱藥物和潛力管線。默沙東2023第四季度和年度財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)都凸顯了其投資組合多樣化的緊迫性。

從2023年度財(cái)報(bào)來(lái)看，默沙東制藥業(yè)務(wù)收入535.83億美元，同比增長(zhǎng)3%。其中，Keytruda收入達(dá)到250.11億美元，貢獻(xiàn)了整體收入的41.6%。緊隨其后的HPV疫苗GARDASIL/GARDASIL 9收入為88.86億美元，增長(zhǎng)亮眼，甚至超過(guò)Keytruda，達(dá)到同比29%的增長(zhǎng)。

就2023年第四季度數(shù)據(jù)而言，Keytruda的銷售額為66.1億美元，占第四季度銷售額的45%；GARDASIL為18.7億美元，占據(jù)默沙東131億美元藥品銷售額的64.5%。

除已商業(yè)化藥物外，默沙東擁有80+處于臨床II期、30+處于臨床III期的研發(fā)管線。2023年，默沙東完成了25+藥物在各類主要市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目批準(zhǔn)，啟動(dòng)了20+管線資產(chǎn)的III期，并明確“計(jì)劃在2024年啟動(dòng)更多的III期臨床試驗(yàn)”。

不過(guò)，尋找能撐起“藥王”體量的藥物并非易事。

2021年，默沙東公司以115億美元收購(gòu)Acceleron（年度生物制藥第二大交易）。此次收購(gòu)帶來(lái)了一款治療肺動(dòng)脈高壓藥物Sotatercept，目前已向FDA提交了BLA申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將于3月份獲得批準(zhǔn)。III期臨床的數(shù)據(jù)顯示，在一項(xiàng)關(guān)鍵的多環(huán)芳烴(PAH)試驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)測(cè)試得分顯著提高。

目前看來(lái)，默沙東非常看好Sotatercept，正致力于向FDA提交文件，希望能成為其一款“繼任”重磅炸彈藥物。據(jù)行業(yè)媒體FierceBiotech報(bào)道，Evaluate發(fā)布的最新報(bào)告列出了目前正在開(kāi)發(fā)的最具價(jià)值潛力的10款產(chǎn)品，其中Sotatercept凈現(xiàn)值（NPV）預(yù)測(cè)值最高，高達(dá)116億美元，預(yù)計(jì)到2028年將帶來(lái)26億美元的銷售額。 

2023年，默沙東又以108億美元收購(gòu)Prometheus（年度生物制藥第三大交易）。這項(xiàng)交易則被看作是默沙東向自免領(lǐng)域進(jìn)軍的嘗試。目前，針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的管線處于II期臨床。交易達(dá)成時(shí)，默沙東曾表示，潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物PRA023具有“數(shù)十億美元的峰值銷售潛力”。 

除收購(gòu)交易外，首席執(zhí)行官Rob Davis還提到，“我們還將合作視為一種重要工具。”

2023年10月19日，默沙東與第一三共合作，共同開(kāi)發(fā)三種ADC侯選物：靶向HER3的patritumab deruxtecan（上市申請(qǐng)已獲得FDA優(yōu)先審評(píng)）；靶向B7-H3的ifinatamab deruxtecan；靶向CDH6的raludotatug deruxtecan。默沙東為此項(xiàng)合作斥資40億美元預(yù)付款和15億美元的2年持續(xù)付款，未來(lái)里程碑潛在付款最多達(dá)165億美元，總計(jì)約220億美元。

2024年，默沙東會(huì)出手嗎？

無(wú)論“我們?nèi)栽趯ふ?0億至150億美元的收購(gòu)交易”，還是Keytruda懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，似乎都提示著默沙東2024年的躍躍欲試。

根據(jù)Edward Jones醫(yī)療保健分析師John Boylan的評(píng)價(jià)，“默沙東每年都能產(chǎn)生強(qiáng)勁的現(xiàn)金流，這應(yīng)該會(huì)讓它通過(guò)內(nèi)部研究投資和收購(gòu)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)。”2023年度財(cái)報(bào)提示，默沙東預(yù)計(jì)2024年公司業(yè)績(jī)將繼續(xù)增長(zhǎng)，年收入將達(dá)到627億美元至642億美元。

首先持續(xù)加碼研發(fā)投入。2023年，默沙東研發(fā)投入高達(dá)305.31億美元，而2022年研發(fā)投入僅為135.48億美元，同比增長(zhǎng)超1倍。值得注意的是，僅收購(gòu)與剝離造成的相關(guān)成本就高達(dá)81.9億美元。

領(lǐng)域上，2023年第四季度和全年的銷售反映了腫瘤學(xué)和疫苗的持續(xù)增長(zhǎng)。在未來(lái)十年展望上，默沙東的重點(diǎn)仍然是腫瘤學(xué)組合、心血管代謝和免疫學(xué)。

在研管線上，神經(jīng)科學(xué)、內(nèi)分泌與代謝疾病或?yàn)槠湓缙诓季址较颉?/p>

文章來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)

作者：李秋萩