我們能精準(zhǔn)找到那些出錯(cuò)的蛋白質(zhì)嗎？

一種被稱(chēng)為“靶向蛋白質(zhì)降解”（targeted protein degradatio，TPD）的技術(shù)，它就像是給我們的細(xì)胞裝上一個(gè)精準(zhǔn)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠直接找到并清除那些引起疾病的錯(cuò)誤蛋白質(zhì)。

3月12日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員葉海峰團(tuán)隊(duì)帶來(lái)一個(gè)名為ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)。相關(guān)論文發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志子刊——《Molecular Cell》上。

近日，葉海峰在接受澎湃科技采訪(fǎng)時(shí)介紹，這項(xiàng)技術(shù)最突出的優(yōu)勢(shì)在于：它高度精準(zhǔn)的可控性和模塊化設(shè)計(jì)，使得TPD技術(shù)的應(yīng)用更為靈活和廣泛。此外，該技術(shù)還實(shí)現(xiàn)了高達(dá)80%的蛋白降解效率，分鐘級(jí)別的降解速度和靈活的調(diào)控方式。

新技術(shù)應(yīng)用范圍更廣

TPD技術(shù)正在不斷發(fā)展，但還面臨很多挑戰(zhàn)。一方面，目前廣泛使用的蛋白質(zhì)降解劑雖然在清除特定蛋白質(zhì)方面非常有效，但它們可能不夠“挑剔”，有時(shí)候也會(huì)誤傷那些正常的、對(duì)身體有益的蛋白質(zhì)。此外，有些蛋白質(zhì)降解技術(shù)需要在開(kāi)始工作之前對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行特殊的“標(biāo)記”處理，這一額外的步驟限制了它們的應(yīng)用范圍，因?yàn)椴⒉皇撬械牡鞍踪|(zhì)都容易或適合被這樣處理。

針對(duì)這些挑戰(zhàn)，葉海峰團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究如何突破這些掣肘。據(jù)他介紹，ΔTrim-TPD的設(shè)計(jì)靈感來(lái)源于一項(xiàng)早期的技術(shù)——Trim-Away，這種技術(shù)通過(guò)向細(xì)胞內(nèi)注射特定的抗體，實(shí)現(xiàn)對(duì)病態(tài)蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)“定位”，并借助一種叫做E3泛素連接酶的“天然剪刀” Trim21 來(lái)“剪切”并清除這些蛋白質(zhì)，“Trim-Away技術(shù)的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是它不需要對(duì)目標(biāo)蛋白進(jìn)行任何預(yù)處理就能實(shí)現(xiàn)降解，而且通過(guò)選擇不同的抗體，它幾乎可以針對(duì)任何蛋白質(zhì)進(jìn)行操作。”

“不需要對(duì)目標(biāo)蛋白進(jìn)行任何預(yù)處理”，這使得這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于幾乎所有類(lèi)型的蛋白質(zhì)，不論是內(nèi)源性的還是外源性的。這極大地?cái)U(kuò)展了其在生物醫(yī)學(xué)研究和疾病治療中的應(yīng)用潛力，不僅簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)流程，還增加了治療策略的可行性。

“特別是腫瘤、病毒感染、代謝性疾病和心血管等疾病，都與特定蛋白質(zhì)的異常表達(dá)有關(guān)。ΔTrim-TPD技術(shù)能夠精確降解這些關(guān)鍵蛋白，為治療這類(lèi)疾病提供新的策略。”葉海峰說(shuō)道，但盡管治療應(yīng)用廣泛，ΔTrim-TPD技術(shù)對(duì)于一些不可溶的蛋白聚集體降解效果有限，“這可能會(huì)限制其在神經(jīng)退行性疾病方面的應(yīng)用。”

至于ΔTrim-TPD是否會(huì)推動(dòng)TPD技術(shù)走向臨床應(yīng)用，葉海峰說(shuō)，盡管TPD技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其在臨床應(yīng)用中的廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括特異性和選擇性問(wèn)題、藥物遞送和穩(wěn)定性問(wèn)題、監(jiān)管和倫理考慮等。

助力TPD技術(shù)走向臨床

據(jù)葉海峰介紹，ΔTrim-TPD技術(shù)作為一種新興的TPD方法，有潛力在以下幾個(gè)方面提供改進(jìn)，從而推動(dòng)TPD技術(shù)向臨床應(yīng)用邁進(jìn)：首先，通過(guò)利用特異性高的抗體和改進(jìn)的E3泛素連接酶，ΔTrim-TPD可能更精確地靶向疾病相關(guān)蛋白，減少對(duì)非目標(biāo)蛋白的影響。其次，ΔTrim-TPD能夠減少對(duì)蛋白質(zhì)預(yù)處理和復(fù)雜化學(xué)修飾的需求，它可能簡(jiǎn)化藥物的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程，加速?gòu)膶?shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，通過(guò)光控或化學(xué)小分子控制的策略，為精確調(diào)控治療提供可能，可以增強(qiáng)治療的安全性和有效性。

當(dāng)然，這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程中挑戰(zhàn)重重。在葉海峰看來(lái)，最大的難點(diǎn)就是：如何在不減少對(duì)靶蛋白降解效果的同時(shí)，引入不同的調(diào)控方式（如光調(diào)控和化學(xué)小分子調(diào)控），并實(shí)現(xiàn)分鐘級(jí)別的快速降解。

為達(dá)到這一目的，研究人員首先進(jìn)行Trim21蛋白的改造和篩選，當(dāng)獲得最優(yōu)版本 ΔTrim21之后，又進(jìn)行了幾十種調(diào)控方案的設(shè)計(jì)，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證，并優(yōu)化了系統(tǒng)的組成。最終開(kāi)發(fā)出了能夠在不犧牲降解效果的前提下，通過(guò)不同調(diào)控方式實(shí)現(xiàn)分鐘級(jí)快速降解的三種ΔTrim-TPD系統(tǒng)。

至于ΔTrim-TPD未來(lái)的研究方向，葉海峰表示，可能會(huì)集中在增強(qiáng)特異性和降解效率，擴(kuò)展靶蛋白范圍，臨床適應(yīng)性研究三個(gè)方面。雖然ΔTrim-TPD已經(jīng)展示了高效的蛋白質(zhì)降解能力，但進(jìn)一步提高其對(duì)特定靶蛋白的特異性和降解效率仍是研究的重點(diǎn)。且目前的ΔTrim-TPD技術(shù)可能只驗(yàn)證了一部分蛋白的降解效果。未來(lái)的蛋白研究范圍可能會(huì)擴(kuò)展至那些傳統(tǒng)上被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白質(zhì)。

“臨床適應(yīng)性研究方面，將ΔTrim-TPD技術(shù)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用是一個(gè)重要的努力方向，這包括評(píng)估其在動(dòng)物模型和最終在人類(lèi)中的安全性、有效性，以及尋找適合人體使用的組織特異性遞送系統(tǒng)。”葉海峰告訴澎湃科技。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：澎湃新聞 作者：姚易琪