5月31日，康方AK112的HARMONi-2研究結(jié)果發(fā)布，稱其在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗了K藥，顯著提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），超預(yù)期改善了風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。

但在默沙東EliavBarr博士接受FiercePharma采訪時(shí)看來(lái)，其成功雖不可否認(rèn)，但需要后續(xù)更多OS數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)，畢竟就有效性而言，如“可樂(lè)療法”等多種治療方案在過(guò)去也曾取得過(guò)更優(yōu)秀的疾病進(jìn)展或更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)卻都折戟于總生存期指數(shù)上（可樂(lè)療法有10%的負(fù)面趨勢(shì)）。

加之，如今FDA對(duì)于創(chuàng)新藥療法的OS指數(shù)愈發(fā)看重，AK112要想在一線NSCLC中獲得FDA的批準(zhǔn)，基于以往PD-1/VEGF組合的經(jīng)驗(yàn)，這可能是一個(gè)挑戰(zhàn)，言外之意似乎是說(shuō)，AK112要想在OS數(shù)據(jù)上擊敗K藥似乎難度不小。

如此，考慮到目前創(chuàng)新藥出海的整體局勢(shì)，或許OS還將是AK112繞不開(kāi)的坎，更是中國(guó)創(chuàng)新藥繞不開(kāi)的坎。

FDA對(duì)OS的要求日益嚴(yán)格

多年以來(lái)，F(xiàn)DA一直都是將PFS作為抗癌療法獲批的最主要指標(biāo)，而在這項(xiàng)舉措之下，全球創(chuàng)新藥的獲批速度確實(shí)也得到大幅提升，大批創(chuàng)新藥得以順利上市。然而隨著當(dāng)下越來(lái)越多抗癌創(chuàng)新療法的誕生，創(chuàng)新藥企也被FDA要求提供更充分的證據(jù)，證實(shí)療法對(duì)延長(zhǎng)患者生存期的實(shí)質(zhì)性作用，言外之意就是臨床試驗(yàn)中更金標(biāo)準(zhǔn)的“OS數(shù)據(jù)”。

畢竟，無(wú)論是臨床最終受益、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、還是創(chuàng)新藥的最終歸屬，患者，尤其是晚期腫瘤患者對(duì)抗癌治療的需求都圍繞著“能活多久”。FDA強(qiáng)調(diào)更可靠OS數(shù)據(jù)的要求，顯示了其致力于確保新的抗癌藥物不僅要有延緩疾病進(jìn)展的效果，同時(shí)也要在提高患者整體生存期和生活質(zhì)量方面有所作為。

2020年6月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Lurbinectedin（Zepzelca）的上市需求，使其成為自1996年以來(lái)首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于SCLC二線治療的新藥。其審批主要基于單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)，彼時(shí)治療組與化療組對(duì)比并無(wú)顯著的OS差異。

2022年2月10月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)了信達(dá)PD-1，要求其補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，除了多地區(qū)數(shù)據(jù)、頭對(duì)頭等要求外。也要求信達(dá)應(yīng)以總生存期（OS）為終點(diǎn)。

2023年12月26日，F(xiàn)DA拒絕了安進(jìn)KRASG12C抑制劑Sotorasib從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)的請(qǐng)求，其原因是Sotorasib相較于多西他賽，雖然PFS有改善，但是OS并沒(méi)有明顯提高。

三個(gè)時(shí)間段，分別是FDA對(duì)于創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)數(shù)據(jù)的不同態(tài)度，F(xiàn)DA對(duì)于OS的要求正在愈發(fā)嚴(yán)格。

PFS的時(shí)代正在過(guò)去

PFS能被作為OS的替代指標(biāo)，原因之一在于，其使臨床試驗(yàn)?zāi)茉诟虝r(shí)間內(nèi)完成，且所需的樣本量更小，更快地證實(shí)臨床效益。當(dāng)然，從患者角度來(lái)看，PFS也確實(shí)是一種“時(shí)效性”更強(qiáng)的指標(biāo)，大多數(shù)情況下，PFS提升之下，即使OS并無(wú)提升，對(duì)于臨床上患者的“生活質(zhì)量”的改善也有著顯著改善，在整個(gè)治療過(guò)程中也顯得尤為重要。

但是，PFS與OS之間的正向相關(guān)性卻也并非絕對(duì)，其往往會(huì)因?yàn)槎喾N原因而發(fā)生顛覆性變化，比如部分創(chuàng)新藥療法雖然早期PFS數(shù)據(jù)優(yōu)秀，但較大的副作用反而會(huì)對(duì)總生存期與生活質(zhì)量產(chǎn)生反向影響。

FDA腫瘤卓越中心主任RichardPazdur博士在去年7月份舉行的FDA-AACR行業(yè)聯(lián)合研討會(huì)上解釋說(shuō)，PFS終點(diǎn)的長(zhǎng)期使用是在細(xì)胞毒性化療成為常規(guī)療法的情況下產(chǎn)生的，在此情形下，緩解率、疾病進(jìn)展和生存期之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。然而，當(dāng)使用新型藥物進(jìn)行治療時(shí)，這種情況可能并不總是正確的。

另外，PFS某種程度上還存在一定的主觀性，在alex研究中，研究者與獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)的治療評(píng)估PFS上就存在9.1個(gè)月的差距；同時(shí)，PFS對(duì)于免疫治療而言也呈現(xiàn)較明顯的局限性，有關(guān)研究中顯示，免疫治療與多西他賽相比，雖未達(dá)到延長(zhǎng)PFS的場(chǎng)景，但OS獲益明顯，這就是表示免疫治療存在假進(jìn)展或延遲效應(yīng)，表明PFS在評(píng)估免疫治療的療效上存在滯后性。

FDA在《LancetOncology》上發(fā)布的一項(xiàng)匯總分析探究了ICI一線治療NSCLC時(shí)帶來(lái)的ORR和PFS獲益與總生存期（OS）的關(guān)系。結(jié)果顯示，在PD-L1＞1%的患者里，無(wú)論是ORR還是PFS，對(duì)OS的預(yù)測(cè)都落在弱相關(guān)區(qū)域，尤其是PD-L1≥50%的患者，ORR對(duì)OS的預(yù)測(cè)處于極弱相關(guān)。這意味著，在該階段用ORR或PFS預(yù)測(cè)該類患者的OS幾乎是一個(gè)隨機(jī)事件。

綜上所述，隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái)，過(guò)去以PFS為主要終點(diǎn)的審批模式或許某種程度已不再完全適用，創(chuàng)新藥的PFS時(shí)代正在過(guò)去，創(chuàng)新藥企或許需要將更多重心放在OS數(shù)據(jù)上。

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海，OS是繞不開(kāi)的坎

以目前FDA對(duì)于OS的硬性態(tài)度來(lái)看，對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海，其在未來(lái)極可能會(huì)因?yàn)镺S試驗(yàn)的復(fù)雜性而極大地延長(zhǎng)藥物獲批周期，使研發(fā)的時(shí)間與成本大幅上漲。

數(shù)據(jù)收集難度大：相比PFS數(shù)據(jù)的收集，收集和分析OS數(shù)據(jù)往往更為復(fù)雜和耗時(shí)，需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和更大的樣本量。

數(shù)據(jù)解讀難度大：OS干擾因素繁雜，不同試驗(yàn)不同群體都可能導(dǎo)致OS數(shù)據(jù)不夠準(zhǔn)確，解讀困難大。

存在倫理考量：由于現(xiàn)有治療并不能保證生存周期內(nèi)單用研究藥物，故隨訪過(guò)程中也許存在交叉治療的影響，最終導(dǎo)致OS數(shù)據(jù)不可信。

而對(duì)于近年來(lái)FDA對(duì)于臨床數(shù)據(jù)的態(tài)度改變，有了之前信達(dá)PD-1的前車之鑒，中國(guó)不少創(chuàng)新療法對(duì)于OS數(shù)據(jù)的前瞻布局也在順利推進(jìn)。近日召開(kāi)的ASCO大會(huì)上，已有部分的創(chuàng)新療法公布了最新的OS數(shù)據(jù)。

ASCO大會(huì)上部分國(guó)產(chǎn)新藥的PFS與OS數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來(lái)源：2024ASCO大會(huì)

以恒瑞卡瑞利珠單抗為例，借ASCO大會(huì)的契機(jī)，ESCORT-1st研究的數(shù)據(jù)振奮人心，在聯(lián)合化療一線治療晚期ESCC上，不僅取得了7.6個(gè)月的中位PFS數(shù)據(jù)，同時(shí)在“生存期數(shù)據(jù)”上尤為重視，多項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)作為重點(diǎn)披露：

圖3：ESCORT-1st研究亞組生存曲線

圖片來(lái)源：醫(yī)脈通腫瘤科

中位總生存期（OS）：15.6個(gè)月；

3年總生存率：25.6%（刷新現(xiàn)有一線免疫聯(lián)合化

PD-L1TPS<1%的3年生存率：從14.2%提升到24.4%；

PD-L1TPS≥1%的3年生存率：從11.4%躍升至25.9%；

小結(jié)

顯然，無(wú)論是從審批機(jī)構(gòu)透露的指導(dǎo)意見(jiàn)，還是創(chuàng)新藥企的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，亦或是披露數(shù)據(jù)的重點(diǎn)上，均可看出目前創(chuàng)新藥研發(fā)以O(shè)S為新重點(diǎn)的趨勢(shì)。

并且，隨著靶向抗癌藥的持續(xù)普及，這個(gè)趨勢(shì)還將延續(xù)，新藥上市或許也將由快速時(shí)代進(jìn)入慢時(shí)代

轉(zhuǎn)載來(lái)源：藥智頭條