從小鼠細(xì)胞重編程到人體細(xì)胞重編程，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)原以為很快就可以實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵硎窍嗨频摹]想到，這一步的跨越，一走就是9年。

人體細(xì)胞的穩(wěn)定性更強(qiáng)，調(diào)控機(jī)制更復(fù)雜。鄧宏魁打比方說，如同跳高，要從1.6米提高到1.8米，看似只增高了20厘米，難度的變化卻是指數(shù)級(jí)上升的。為了克服人體細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，在最初六年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)篩選了多種可能性，但所有策略都失敗了。當(dāng)時(shí)，業(yè)內(nèi)也普遍認(rèn)為，人類成體細(xì)胞的表觀遺傳限制極其嚴(yán)格，很可能無(wú)法通過化學(xué)重編程激發(fā)人類成體細(xì)胞獲得多潛能性。

一種低等生物給了鄧宏魁啟發(fā)——蠑螈。

蠑螈是再生生物學(xué)領(lǐng)域常用的動(dòng)物模型之一。在肢體截?cái)嘀蠹s一個(gè)星期，蠑螈就能在截肢末端長(zhǎng)出一團(tuán)芽基組織，最后長(zhǎng)出新肢體。這是因?yàn)橄旙⒃谑軗p傷后，體細(xì)胞會(huì)自發(fā)改變特性，在去分化的過程中獲得可塑性，借助可塑的中間狀態(tài)實(shí)現(xiàn)肢體再生。

相比低等生物，人類在進(jìn)化過程中喪失了這種很強(qiáng)的再生能力。鄧宏魁團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，模擬低等生物，讓人類成體細(xì)胞重新建立可塑狀態(tài)，或許是突破的關(guān)鍵。

沿著這個(gè)思路，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高度分化的人成體細(xì)胞在特定化學(xué)小分子組合作用下，可以發(fā)生類似低等動(dòng)物的去分化現(xiàn)象，并獲得有一定可塑性的中間狀態(tài)。

這是一個(gè)巨大的驚喜。“原來(lái)不同的生命現(xiàn)象是相通的，造物主還隱藏了一條可行的路。”鄧宏魁說，克服這第一步的障礙后，團(tuán)隊(duì)以此為基礎(chǔ)繼續(xù)研究，最終實(shí)現(xiàn)了人CiPS細(xì)胞的成功誘導(dǎo)。

做科研時(shí)，鄧宏魁喜歡設(shè)定一個(gè)看似不可能的目標(biāo)，在一個(gè)從無(wú)到有的旅程中，發(fā)現(xiàn)源頭創(chuàng)新。這樣的工作不必太擔(dān)心別人走在前面，有大把時(shí)間去試錯(cuò)，但也需要耐心和長(zhǎng)期堅(jiān)持。

2001年，鄧宏魁回國(guó)，開始在北京大學(xué)從事干細(xì)胞研究工作。剛開始研究化學(xué)重編程技術(shù)時(shí)，不僅外界不看好，團(tuán)隊(duì)成員也覺得這是不可能的事。從回國(guó)到小鼠重編程的成功，鄧宏魁走了12年，團(tuán)隊(duì)里有畢業(yè)要求的學(xué)生難免著急。

鄧宏魁的辦法是把目標(biāo)拆解，直至拆解成不可拆解的小目標(biāo)為止。可執(zhí)行的小目標(biāo)會(huì)一個(gè)個(gè)實(shí)現(xiàn)，增加學(xué)生們的信心。當(dāng)小目標(biāo)一個(gè)個(gè)實(shí)現(xiàn)，離總目標(biāo)越來(lái)越近的時(shí)候，學(xué)生們的迫切感就會(huì)越來(lái)越強(qiáng)烈。2013年，成功實(shí)現(xiàn)小鼠重編程后，所有人都開始相信，自己可以“把不可能變?yōu)榭赡?rdquo;。

不與多數(shù)人擠在一條路上

在博士和博士后期間，鄧宏魁研究的并非再生醫(yī)學(xué)，而是免疫學(xué)與病毒學(xué)。加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的博士導(dǎo)師Eli Sercarz和紐約大學(xué)的博士后導(dǎo)師Dan R. Littman，是科研生涯里對(duì)鄧宏魁影響最大的兩個(gè)人。

在UCLA期間，鄧宏魁的研究方向是自身免疫病。Eli Sercarz就患有自身免疫病，鄧宏魁問他：“你研究這么多年自身免疫病，你要怎么治自己的病？”

“宏魁，就像每臺(tái)電視機(jī)都?jí)脑诓煌牡胤剑赡軟]法修，最好買個(gè)新的。” 導(dǎo)師回答他：“只有重建免疫系統(tǒng)才能真正解決問題。”

這個(gè)對(duì)話給了鄧宏魁很大啟發(fā)，他隱約感覺到自己應(yīng)該研究再生問題。

Eli Sercarz幽默熱情，會(huì)用他能想到最好的詞匯鼓勵(lì)鄧宏魁，在科研方向上給他最大自由度。Dan R. Littman則是個(gè)嚴(yán)師。鄧宏魁初來(lái)乍到時(shí)，Dan R. Littman就對(duì)他說，有個(gè)重要課題，研究組已經(jīng)做了十幾年，都沒有做出來(lái)，你敢不敢去挑戰(zhàn)？

鄧宏魁接受了挑戰(zhàn)——去尋找艾滋病病毒的受體。最終，他發(fā)現(xiàn)了HIV入侵T細(xì)胞的主要輔助受體CCR5，這是艾滋病的主要“幫兇”，有了它，艾滋病病毒才能破壞免疫系統(tǒng)。1996年，這一艾滋病研究領(lǐng)域的里程碑式進(jìn)展在《自然》雜志上發(fā)表。

這次成功后，雖然導(dǎo)師沒怎么夸獎(jiǎng)自己，但鄧宏魁的信心還是一下子提升了起來(lái)，此后遇到更有挑戰(zhàn)的課題時(shí)，他不再畏難。許多年后，當(dāng)鄧宏魁在化學(xué)重編程技術(shù)上取得重大突破時(shí)，Dan R. Littman終于向他發(fā)來(lái)祝賀：“You are so lucky!”

完成博士后工作后，鄧宏魁連續(xù)見證了干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的兩個(gè)重大突破。一個(gè)是1997年轟動(dòng)全球的多利羊的誕生，這證明成熟分化狀態(tài)的細(xì)胞可以被逆轉(zhuǎn)回原始發(fā)育狀態(tài)，還具有產(chǎn)生一個(gè)新個(gè)體的能力；一個(gè)是1998年人胚胎干細(xì)胞系的建立，再生醫(yī)學(xué)的大門由此打開。

鄧宏魁意識(shí)到：“這就是我未來(lái)想做的事，我應(yīng)該進(jìn)入新的賽道。”

鄧宏魁在實(shí)驗(yàn)室 受訪者供圖

鄧宏魁不跟多數(shù)人擠在一條路上。對(duì)于年輕科研人員來(lái)說，沿著導(dǎo)師的路徑繼續(xù)走相對(duì)容易，但實(shí)現(xiàn)超越的唯一辦法是走到新領(lǐng)域去，長(zhǎng)成一棵新樹。

博士后工作結(jié)束后，鄧宏魁在美國(guó)一家生物技術(shù)公司工作了四年，積累了如何將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化到應(yīng)用上的經(jīng)驗(yàn)后，他選擇回國(guó)，到北京大學(xué)從頭組建實(shí)驗(yàn)室，從頭開展研究。

二十多年后，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)把化學(xué)重編程概念技術(shù)方法初步建了起來(lái)，下一步，他們希望把它做成一個(gè)廣泛可用的技術(shù)，還要探索用這個(gè)技術(shù)制備特定的功能細(xì)胞，用來(lái)治療特定的疾病。

鄧宏魁也沒有脫離學(xué)生時(shí)代的研究。進(jìn)入再生醫(yī)學(xué)賽道后，他暗下決心：將來(lái)實(shí)現(xiàn)再生夢(mèng)想時(shí)，要以此為工具繼續(xù)免疫學(xué)和病毒學(xué)研究。

2019年，鄧宏魁和合作者報(bào)道了全球首例利用第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，在造血干細(xì)胞上編輯他博士后時(shí)期發(fā)現(xiàn)的CCR5基因，并成功移植給一名同時(shí)患有HIV和白血病患者的案例。研究結(jié)果顯示，基因編輯后的造血干細(xì)胞移植治療使患者的白血病完全緩解，攜帶CCR5突變的供體細(xì)胞能夠在受體體內(nèi)長(zhǎng)期存活已達(dá)19個(gè)月，初步探索了該方法的可行性和安全性。基于這項(xiàng)研究，鄧宏魁成為入選那一年《自然》年度人物的唯一一位中國(guó)學(xué)者。

在北京大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，鄧宏魁懸掛過一張照片，那是阿姆斯特朗在月球表面踩下的第一個(gè)人類腳印。登月是人類的一大步，歷史會(huì)永遠(yuǎn)記住它，鄧宏魁也希望做出在歷史上留下腳印的工作。

許多年過去，鄧宏魁覺得在他的科研生涯中，也有了值得被記住的畫面——11年前的一天，在培養(yǎng)皿一堆中間狀態(tài)的小鼠細(xì)胞里，多能干細(xì)胞長(zhǎng)了出來(lái)，標(biāo)志物散發(fā)出綠色的熒光。那一刻，不可能的事變成了可能。