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    谷歌DeepMind 推出AlphaProteo,蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)“搭上”AI快車

    閆碩2024-09-13 13:53

    谷歌DeepMind的AI工具網(wǎng)越織越密,其并未止步于對(duì)蛋白質(zhì)等生物分子的預(yù)測(cè),還深入布局蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域。

    今年5月,DeepMind推出AlphaFold 3,能夠較為精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)和相互作用,但無(wú)法創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)來(lái)直接操縱這些相互作用。

    實(shí)際上,科學(xué)家可以創(chuàng)造出成功與靶分子結(jié)合的新型蛋白質(zhì),推進(jìn)藥物研發(fā)、疾病理解和診斷等研究領(lǐng)域。盡管機(jī)器學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方面已取得進(jìn)展,但實(shí)驗(yàn)過(guò)程仍耗時(shí)耗力。

    日前,DeepMind推出了其首個(gè)專為設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)結(jié)合物的AI系統(tǒng)AlphaProteo,為多種目標(biāo)蛋白生成新的蛋白結(jié)合體。

    沙利文大中華區(qū)執(zhí)行總監(jiān)周明子向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹,AlphaFold和AlphaProteo都處于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的前端,但AlphaProteo更進(jìn)一步,其對(duì)蛋白質(zhì)粘合劑的設(shè)計(jì)能力,加速推進(jìn)了AI在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及藥物研發(fā)方面的應(yīng)用進(jìn)程。

    “AlphaProteo對(duì)藥物研發(fā)的重要性主要體現(xiàn)在縮短藥物研發(fā)時(shí)間,且提高了研發(fā)有效性。AlphaProteo作為專為設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)結(jié)合物的AI系統(tǒng),能夠?yàn)槎喾N目標(biāo)蛋白生成新的蛋白結(jié)合體,尤其在癌癥和糖尿病并發(fā)癥治療相關(guān)的VEGF-A蛋白結(jié)合物設(shè)計(jì)上取得了歷史性進(jìn)展。此外,AlphaProteo作為蛋白組學(xué)領(lǐng)域的新突破,以藥物研發(fā)為原點(diǎn),可向農(nóng)業(yè)、食物科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)展,應(yīng)用前景廣闊。”周明子說(shuō)。

    實(shí)驗(yàn)亮點(diǎn)

    在科學(xué)研究中,想要設(shè)計(jì)出可以與靶蛋白緊密結(jié)合的蛋白結(jié)合劑并不容易,傳統(tǒng)方法非常費(fèi)力,且創(chuàng)建結(jié)合劑后,還需要多輪實(shí)驗(yàn)優(yōu)化結(jié)合親和力。

    “AlphaProteo可直接用于設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)粘合劑,加速了蛋白質(zhì)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的進(jìn)程。”周明子表示,AlphaFold目前已經(jīng)積累了超1億的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu),AlphaProteo可以在此基礎(chǔ)上,通過(guò)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB)中的大量蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練,從而掌握了各種分子結(jié)合方式。通過(guò)給定目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)及該分子上的一組首選結(jié)合位置,AlphaProteo可生成相應(yīng)的候選蛋白質(zhì)。

    為了測(cè)試 AlphaProteo,研究人員設(shè)計(jì)了針對(duì)各種靶蛋白的結(jié)合劑,包括兩種與感染有關(guān)的病毒蛋白BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受體結(jié)合域SC2RBD,以及五種與癌癥、炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)的蛋白IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A和VEGF-A。

    為什么研究人員會(huì)選擇這幾種蛋白質(zhì)做實(shí)驗(yàn),在選擇上更偏向于實(shí)用還是更可能發(fā)揮該技術(shù)的能力?對(duì)此,周明子認(rèn)為,AlphaProteo選擇與癌癥、炎癥、自身免疫疾病以及病毒感染相關(guān)的蛋白質(zhì)作為實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo),是基于這些領(lǐng)域的廣泛研究需求和對(duì)疾病治療的深遠(yuǎn)影響。從選擇上來(lái)看,兩方面都有考慮到,但實(shí)用性或是考慮更多的因素。

    從實(shí)用性來(lái)看,感染、癌癥、炎癥和自身免疫疾病相關(guān)領(lǐng)域需要精準(zhǔn)藥物研發(fā)及更快的藥物研發(fā)進(jìn)程,AlphaProteo的應(yīng)用能夠加速該領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)程。從能力發(fā)揮方面來(lái)看,目前已有對(duì)感染、癌癥、炎癥和自身免疫疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)領(lǐng)域較為深入的研究基礎(chǔ),因此,選擇該領(lǐng)域更能驗(yàn)證AlphaProteo的技術(shù)精準(zhǔn)性及能力。

    結(jié)合研究報(bào)告,周明子認(rèn)為,與以往技術(shù)相比,AlphaProteo蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)的亮點(diǎn)主要體現(xiàn)在幾個(gè)方面,首先蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)成功率破紀(jì)錄,在測(cè)試的7種靶蛋白上,AlphaProteo的實(shí)驗(yàn)成功率更高,在濕實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試時(shí),9%—88%候選分子成功結(jié)合,這比其他方法高出5—100倍。而且,比現(xiàn)有最佳方法的結(jié)合親和力高出3—300倍。

    其次,AlphaProteo能夠生成適用于多種應(yīng)用的“即用型”結(jié)合劑,僅需一輪中等通量篩選,無(wú)需進(jìn)一步優(yōu)化;另外,AlphaProteo不僅能夠設(shè)計(jì)針對(duì)單一目標(biāo)的蛋白質(zhì)結(jié)合體,還能夠設(shè)計(jì)針對(duì)多種目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合體,包括與癌癥、炎癥、自身免疫疾病以及病毒相關(guān)的目標(biāo)蛋白質(zhì)。

    業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為,這一突破性成果不僅極大地提高了研究效率,將原本需要數(shù)年的實(shí)驗(yàn)室工作縮短至幾周甚至幾天,而且為未來(lái)的藥物研發(fā)開(kāi)辟了新的可能性。

    “不僅如此,AlphaProteo也為解決更多深遠(yuǎn)的生物學(xué)問(wèn)題提供了更大的可能性,并為藥物設(shè)計(jì)提供了更大的可能性。其設(shè)計(jì)原理是通過(guò)緊密附著在病毒或癌細(xì)胞上,阻止它們之間的信號(hào)傳遞,從而擾亂其功能,最終導(dǎo)致病原體或癌細(xì)胞的死亡。這一機(jī)制為預(yù)防病毒感染和治療癌癥等提供了新的策略。”周明子說(shuō)。

    值得注意的是,研究顯示,AlphaProteo無(wú)法針對(duì)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)的TNFɑ設(shè)計(jì)成功的粘合劑,不過(guò),計(jì)算分析表明針對(duì)TNFɑ設(shè)計(jì)粘合劑非常困難,這也是研究人員選擇它用來(lái)開(kāi)展測(cè)試的原因。

    大規(guī)模落地仍有壁壘

    從目前的研究進(jìn)展來(lái)看,AlphaProteo已經(jīng)展示出在多種蛋白質(zhì)靶標(biāo)上的高成功率和高親和力,但想要大規(guī)模用于藥物研發(fā)仍有一些壁壘需要打破。

    “至少還需要5—10年的時(shí)間實(shí)現(xiàn)真正大規(guī)模用于藥物研發(fā)。”周明子判斷,AlphaProteo大規(guī)模應(yīng)用仍有一些挑戰(zhàn),首先,盡管該系統(tǒng)在中等通量篩選中表現(xiàn)優(yōu)異,但實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的目標(biāo)蛋白數(shù)量相對(duì)較少,這意味著在更廣泛的蛋白質(zhì)靶標(biāo)上,可能仍存在一些難以預(yù)測(cè)的挑戰(zhàn)。

    其次,現(xiàn)有的設(shè)計(jì)依賴于目標(biāo)蛋白的晶體結(jié)構(gòu),許多潛在的藥物靶標(biāo)可能沒(méi)有已知的高分辨率結(jié)構(gòu),這對(duì)AlphaProteo的廣泛應(yīng)用提出了新的需求。

    此外,雖然AlphaProteo生成的結(jié)合物具有出色的熱穩(wěn)定性,但這些結(jié)合物在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

    周明子進(jìn)一步表示,在追求技術(shù)革新以推動(dòng)AlphaProteo系統(tǒng)應(yīng)用的過(guò)程中,研究團(tuán)隊(duì)面臨三大關(guān)鍵挑戰(zhàn):首先,需對(duì)算法進(jìn)行深度優(yōu)化,以擴(kuò)展其適用性至缺乏高分辨率晶體結(jié)構(gòu)的蛋白靶標(biāo),實(shí)現(xiàn)更廣泛的目標(biāo)覆蓋;其次,盡管當(dāng)前已通過(guò)中等通量篩選獲得了高親和力結(jié)合物,但為了確保針對(duì)復(fù)雜靶標(biāo)的結(jié)合物具備有效性和特異性,仍需開(kāi)展多輪篩選與優(yōu)化;此外,鑒于現(xiàn)有研究主要局限于體外實(shí)驗(yàn),確保這些結(jié)合物在體內(nèi)環(huán)境中保持穩(wěn)定并發(fā)揮效力,成為下一階段必須攻克的重要課題。

    值得一提的是,AlphaProteo的部分細(xì)節(jié)和研究成果并未完全開(kāi)源,尤其是涉及生物安全性和商業(yè)用途的部分內(nèi)容。

    周明子認(rèn)為,盡管某些方法和結(jié)果已經(jīng)在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中公開(kāi),但核心的機(jī)器學(xué)習(xí)模型和算法尚未向公眾開(kāi)放。這種有限開(kāi)源的策略主要出于對(duì)技術(shù)濫用和安全風(fēng)險(xiǎn)的考慮。開(kāi)源能夠促進(jìn)全球科研界共同推進(jìn)技術(shù)進(jìn)步,增加其應(yīng)用廣度;但出于生物安全的考慮,某些高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用可能需要謹(jǐn)慎對(duì)待,以防止技術(shù)被濫用。

    “部分開(kāi)源或許將是主流,將部分內(nèi)容開(kāi)源提供給大學(xué)等科研機(jī)構(gòu)使用,同時(shí)保留核心技術(shù),是一種平衡科學(xué)普及與商業(yè)利益的策略。這種做法既能促進(jìn)學(xué)術(shù)研究,又能為技術(shù)持續(xù)創(chuàng)新提供資金支持,同時(shí)通過(guò)控制核心技術(shù)確保技術(shù)的質(zhì)量和安全,實(shí)現(xiàn)雙贏局面。”周明子說(shuō)。

    盡管當(dāng)前AlphaProteo并未完全開(kāi)源,但該項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)仍將為我國(guó)科研界和生物制藥企業(yè)帶來(lái)藥物研發(fā)思路的重大創(chuàng)新。

    “面對(duì)這一趨勢(shì),我國(guó)科研界需加強(qiáng)對(duì)該技術(shù)的學(xué)習(xí)和應(yīng)用,促進(jìn)跨學(xué)科合作,特別是在人工智能與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的融合。同時(shí),企業(yè)應(yīng)加大前沿生物技術(shù)的投入,構(gòu)建強(qiáng)大的技術(shù)研發(fā)能力與國(guó)際合作網(wǎng)絡(luò),以把握未來(lái)的市場(chǎng)機(jī)遇。”周明子表示。

    轉(zhuǎn)載來(lái)源:21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者:閆碩

    版權(quán)與免責(zé):以上作品(包括文、圖、音視頻)版權(quán)歸發(fā)布者【閆碩】所有。本App為發(fā)布者提供信息發(fā)布平臺(tái)服務(wù),不代表經(jīng)觀的觀點(diǎn)和構(gòu)成投資等建議

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