近日，安斯泰來宣布日本MHLW已經(jīng)批準(zhǔn)其旗下的ADC藥物恩諾單抗PADCEV與默沙東K藥作為一線治療根本性不可切除的尿路上皮癌成人患者的聯(lián)合療法。

憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)，讓此聯(lián)合治療方案暨9月4日默沙東宣布獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)作為一線療法后，如此短的時(shí)間便通過了日本MHLW的批準(zhǔn)。

然而，零星的勝利并無法遮掩K藥的困境。

對藥圈而言，前兩周最大的熱點(diǎn)絕對是9月8日康方生物公布依沃西單抗成為全球首個(gè)且唯一在單藥頭對頭III期臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗的藥物。結(jié)果公布當(dāng)天，默沙東股價(jià)應(yīng)聲下跌，困境已顯。

在2028年核心專利懸崖與新藥正面硬剛的困境下，K藥究竟如何應(yīng)對，才能在挑戰(zhàn)者們的圍追堵截下突出重圍？

K藥成王：從雙人對打到大混戰(zhàn)

“OK”之戰(zhàn)見證了PD-1藥物市場的發(fā)展，也成就了K藥的“藥王”之位。

2014年6月，由百時(shí)美施貴寶和日本小野公司共同開發(fā)的納武單抗(Opdivo，也稱O藥)，是PD-1抑制劑里面的“First in class”，率先在日本上市。同年9月，K藥在美國通過FDA認(rèn)證，批準(zhǔn)上市。

從2014年上市起，K藥便與O藥在適應(yīng)癥的深度與廣度上開展競爭。

經(jīng)過兩個(gè)關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)，1）2016年，K藥在非小細(xì)胞癌（NSCLC）一線治療領(lǐng)域擊敗O藥；2）2018年FDA適應(yīng)癥數(shù)量反超。隨后，K藥便開始以碾壓之姿坐穩(wěn)了PD-1市場藥王的寶座。

直至2023年，K藥憑借250億美元的銷售額超越修美樂，成為新的全球“藥王”。

K藥的巨大成功也讓競爭者們蜂擁而至，自2017年起，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)數(shù)量激增。

據(jù)Nature Reviews Drug Discovery一篇報(bào)告，至2021年底，全球有5683項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估PD-1/PD-L1單抗作為單藥療法或與其他療法聯(lián)合使用，較2017年增加了278%。

截至2024年7月31日，我國NMPA/美國FDA共批準(zhǔn)20個(gè)癌種，26款免疫檢查點(diǎn)抑制劑的190個(gè)適應(yīng)癥。

其中K藥可以參與治療16個(gè)癌種，計(jì)約40個(gè)適應(yīng)癥，而其市場總額與占比也隨著時(shí)間一路上升至250億美元與55%占比。

這表明在上半場，K藥借助其先發(fā)優(yōu)勢進(jìn)行快速拓展適應(yīng)癥，從而享受重磅藥物專利所帶來的經(jīng)濟(jì)效益的策略是十分正確的。

數(shù)據(jù)趨勢一片光明，但是2028年的專利懸崖卻依然如一把達(dá)爾摩斯之劍懸在K藥的頭頂。

而且深耕單藥適應(yīng)癥似乎也在康方生物的依沃西單抗在K藥的肺癌大本營翻江倒海后，喪失了可能性。

但是，事實(shí)果真如此嗎？其實(shí)，K藥早已經(jīng)布局了下半場。

下半場：K藥的組局之路

Nature Reviews Drug Discovery披露的數(shù)據(jù)顯示，2022年，全球PD-1/PD-L1免疫療法臨床試驗(yàn)數(shù)量在連續(xù)增長后首次下滑，研發(fā)降溫。

而臨床試驗(yàn)降溫，表明藥企們對PD-1藥物未來的市場規(guī)模預(yù)期趨向穩(wěn)定，入場布局的玩家數(shù)量也會(huì)趨于穩(wěn)定。

這表明下半場，將是存量玩家們在可預(yù)期的存量市場里的競爭。

美國管理學(xué)家邁克爾·波特在《競爭戰(zhàn)略》一書里面提到三種卓有成效的競爭戰(zhàn)略，它們是總成本領(lǐng)先戰(zhàn)略、差別化戰(zhàn)略和專一化戰(zhàn)略。如果不想卷價(jià)格，必須與競爭者間形成差異化。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有包括安進(jìn)、山德士、三星Bioepis、齊魯制藥在內(nèi)的近10家藥企的K藥生物類似藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，最快的已進(jìn)入III期臨床。

對于K藥而言，在2028年專利懸崖到期后，陷入與me too企業(yè)的價(jià)格戰(zhàn)中絕對是其不想面對的噩夢。

要想破局，其必須找到與競爭者間的差異化優(yōu)勢。

對于K藥來說，聯(lián)合治療就是其差異化優(yōu)勢。經(jīng)過FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，筆者發(fā)現(xiàn)K藥目前在FDA批準(zhǔn)的42項(xiàng)適應(yīng)癥里面包括16項(xiàng)聯(lián)合治療（培美曲塞、鉑類化療、紫杉醇等）。

據(jù)默沙東官網(wǎng)，該公司主導(dǎo)開展的K藥研究多達(dá)1600多項(xiàng)，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。僅K藥與侖伐替尼聯(lián)合，就超過15個(gè)臨床試驗(yàn)。

圖1 2020年正在進(jìn)行的K藥與侖伐替尼聯(lián)合療法項(xiàng)目

圖片來源：文獻(xiàn)[2]

這樣的布局下，K藥面臨的困境會(huì)比多數(shù)人預(yù)期中大幅減小，為何？

因?yàn)椋琄藥的聯(lián)合療法布局對于維持其專利到期與其他創(chuàng)新藥挑戰(zhàn)后的市場份額而言有三大好處：

第一，藥效決定一切，對于藥王而言，避開專利懸崖的方法其實(shí)很簡單，做自己的me better。K藥布局大量的聯(lián)合療法提升自己的藥效，將大大降低未來K藥單藥仿制藥藥效對其聯(lián)合療法的沖擊。

第二，目前創(chuàng)新藥如康方生物依沃西單抗僅僅挑戰(zhàn)成功了K藥的單藥效果，而是否能夠戰(zhàn)勝K藥的聯(lián)合療法有待研究，布局聯(lián)合療法將會(huì)大幅提升挑戰(zhàn)者的挑戰(zhàn)難度并延緩其挑戰(zhàn)進(jìn)度。

第三，K藥與其他藥物的聯(lián)合療法將奠定K藥作為基石藥物的地位，K藥的份額將會(huì)通過與其他藥物的“捆綁銷售”大幅增加。

這樣的戰(zhàn)略布局下，K藥成功把下半場拖入了團(tuán)體戰(zhàn)，挑戰(zhàn)者們單獨(dú)挑戰(zhàn)K藥將會(huì)顯得勢單力薄。

因此，對于其他挑戰(zhàn)者而言，抓住機(jī)會(huì)同樣聯(lián)合其他高效藥物，合力快速挑戰(zhàn)藥王的核心適應(yīng)癥領(lǐng)域，并擊潰其聯(lián)合療法也許才是最優(yōu)解。

值得注意的是，康方生物在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，首次對外發(fā)布了其自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西聯(lián)合或不聯(lián)合新一代CD47單抗萊法利一線治療PD-L1陽性（CPS≥1）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（R/M HNSCC）的優(yōu)異II期臨床研究成果。并且，康方生物依沃西聯(lián)合萊法利對比帕博利珠單抗方案一線治療PD-L1陽性R/M HNSCC的III期研究已經(jīng)啟動(dòng)。

此外，依沃西還即將新啟動(dòng)3個(gè)III期臨床研究，包括依沃西聯(lián)合AK117（CD47）聯(lián)合方案一線治療PD-L1陽性頭頸鱗癌（vs帕博利珠單抗），依沃西聯(lián)合方案一線治療膽道癌（vs度伐利尤單抗聯(lián)合方案），以及依沃西聯(lián)合方案一線治療胰腺癌。

所以，在下半場的藥王之爭中，單藥的勝利也許不再關(guān)鍵，藥物協(xié)同的力量才會(huì)起到?jīng)Q定性的作用。

K藥的未來究竟如何，拭目以待。

參考文獻(xiàn)：

1.Powles T,Valderrama BP,Gupta S,Bedke J,Kikuchi E,Hoffman-Censits J,Iyer G,Vulsteke C,Park SH,Shin SJ,Castellano D,Fornarini G,Li JR,Gümü?M,Mar N,Loriot Y,Fléchon A,Duran I,Drakaki A,Narayanan S,Yu X,Gorla S,Homet Moreno B,van der Heijden MS;EV-302 Trial Investigators.Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer.N Engl J Med.2024 Mar 7;390(10):875-888.doi:10.1056/NEJMoa2312117.

2.The LEAP Program:Lenvatinib Plus Pembrolizumab for the Treatment of Advanced Solid TumorsMatthew H Taylor,Emmett V Schmidt,Corina Dutcus,Elaine M Pinheiro,Yasuhiro Funahashi,Gregory Lubiniecki&Drew Rasco.https://doi.org/10.2217/fon-2020-0937

3.《209 vs 93：K藥銷售額碾壓O藥的原因？》，生物制藥進(jìn)展雜評

4.《最新整理，針對20個(gè)癌種，26款免疫檢查點(diǎn)抑制劑的190個(gè)適應(yīng)癥（截止7月31日）》，學(xué)術(shù)部

5.FDA官網(wǎng)

6.各公司官網(wǎng)

轉(zhuǎn)載來源：藥智新聞