經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 1月15日晚，綠葉制藥（02186.HK）公告其自主研發(fā)的新藥Rykindo®（利培酮緩釋微球注射制劑）正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。

Rykindo®是首個(gè)由中國藥企自主研發(fā)并在美國獲批上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（簡稱CNS）治療領(lǐng)域的新藥，也標(biāo)志著中國CNS新藥出海實(shí)現(xiàn)“零”的突破。

綠葉制藥集團(tuán)研發(fā)國際高級副總裁孫志剛1月16日上午表示，公司2019年3月向FDA提交了Rykindo的上市申請，2023年1月獲批，中間與FDA有過多次溝通。

“FDA的審評要求始終圍繞三個(gè)要點(diǎn)，安全、有效、質(zhì)量可控。對于Rykindo，F(xiàn)DA跟我們詳細(xì)溝通了很多問題，包括臨床和藥學(xué)方面，特別是對研發(fā)的小試研究、臨床試驗(yàn)、工藝放大還有商業(yè)化生產(chǎn)等方面的問題，都問得特別仔細(xì)，現(xiàn)場檢查的時(shí)候也詳細(xì)看了很多批次的記錄。”孫志剛表示。

國產(chǎn)中樞神經(jīng)新藥“出海”

從數(shù)據(jù)來看，Rykindo®注射后起效迅速，有助于快速控制患者的精神病性癥狀；Rykindo®在體內(nèi)的血藥濃度平穩(wěn)，有助于降低劑量依賴性副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升了患者的用藥安全性。其在停藥后快速清除，也利于醫(yī)生根據(jù)患者的病情及時(shí)調(diào)整治療方案。此外，作為一種長效針劑，Rykindo®可有效改善患者用藥依從性欠佳的問題。

對于精神分裂癥的治療，國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦長效針劑作為改善患者治療依從性、預(yù)防復(fù)發(fā)的重要策略。對于雙相障礙患者而言，維持規(guī)律的用藥是保持其情緒穩(wěn)定、防止復(fù)發(fā)和住院的關(guān)鍵因素。有研究顯示：現(xiàn)有的維持治療中，抗精神病藥物長效針劑可保證治療依從性，并減少口服制劑的日常負(fù)擔(dān)，可能有效降低雙相障礙受試者的復(fù)發(fā)頻率。

過去幾年，“出海”“走出去”幾乎是所有創(chuàng)新藥企的共識，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)和市場環(huán)境等多種因素疊加的影響，更加迫使中國藥企加快尋找國際市場出路和發(fā)展空間的步伐。

但“出海”之路并非坦途，2022年多個(gè)國產(chǎn)新藥在FDA闖關(guān)失利，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為國內(nèi)企業(yè)還需要在研發(fā)創(chuàng)新價(jià)值、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理上與國際標(biāo)準(zhǔn)全面接軌。

Rykindo®是首個(gè)根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505（b）（2）條款獲得FDA批準(zhǔn)上市的由中國大陸制藥公司開發(fā)的復(fù)雜制劑產(chǎn)品。

綠葉制藥（國際）市場部副總裁周駿表示，綠葉制藥在這個(gè)產(chǎn)品上采用的是505（b）（2）高端制劑的方式出海，而綠葉制藥管線中的LY03015、LY03017等新分子實(shí)體未來也會走國際化道路。

目前，綠葉制藥正在積極推進(jìn)Rykindo®在美國的商業(yè)化布局。除了在美國獲批，Rykindo®已于2021年在中國上市。綠葉制藥也在歐洲開發(fā)Rykindo®，并計(jì)劃將其推廣至全球更多市場。

周駿表示，作為綠葉制藥第一個(gè)在美國開始商業(yè)化的新藥，其有兩條商業(yè)化路徑，自建隊(duì)伍或者尋找合作伙伴，目前兩條路徑都在積極推進(jìn)中。但從長期戰(zhàn)略來看，綠葉也預(yù)備在美國建立自己的營銷能力，因?yàn)楣芫€中未來也有很多產(chǎn)品要在美國上市。

孫志剛稱，目前Rykindo®的產(chǎn)能可滿足現(xiàn)階段面向美國市場的供貨需求。拿到FDA的批件以后，綠葉制藥會在更多國家尋求這個(gè)產(chǎn)品的上市，在某些國家會有快速上市的可行性。

事實(shí)上，在全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療領(lǐng)域，綠葉不算是個(gè)“新兵”，在既往的國際化進(jìn)程中，其已通過思瑞康®、利斯的明透皮貼劑等已上市產(chǎn)品的全球化推廣，在該領(lǐng)域內(nèi)建立起一定的學(xué)術(shù)影響力。在研管線方面，另有包括已分別在美國和中國臨近商業(yè)化階段的棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液（LY03010），在中國和海外市場同步開發(fā)的注射用羅替戈汀緩釋微球（LY03003），以及已在中國獲批上市并在美國處于新藥上市審評階段的一類創(chuàng)新藥若欣林®（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍┑仍谘挟a(chǎn)品，有望在上市后與Rykindo®形成差異化的產(chǎn)品組合。

突破微球制劑技術(shù)瓶頸

FDA的審批一直被業(yè)內(nèi)看作金標(biāo)準(zhǔn)，也是其他國家、地區(qū)藥物監(jiān)管部門的參考。

回憶Rykindo®的審評，孫志剛說，一個(gè)藥品批準(zhǔn)前做的是小范圍的臨床，但批準(zhǔn)后有大量患者要使用，所以商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量是FDA評審的絕對關(guān)鍵點(diǎn)。前面做的所有非臨床、臨床研究、CMC研究等，都是要證明這個(gè)藥的有效性，并且質(zhì)量穩(wěn)定，具備商業(yè)化的能力，即大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)之后，跟臨床做的批次有一樣的質(zhì)量。

Rykindo®依托的是微球技術(shù)，微球制劑作為新型高端制劑的代表之一，針對臨床需求設(shè)計(jì)釋放速度和周期，可持續(xù)釋放藥物一周至數(shù)月，并達(dá)到平穩(wěn)釋放藥物、提高療效、降低副作用的目的。微球制劑的研發(fā)、生產(chǎn)難度大、技術(shù)壁壘高。該技術(shù)過往主要被幾家國外企業(yè)所掌握。

從原理來看，微球是指把藥物分散或者溶解在高分子材料骨架中，并通過一定的技術(shù)將攜帶藥物的高分子聚合物制成微小的球狀實(shí)體。在肉眼下，微球制劑是一種粉末狀的產(chǎn)品，但若將其放到電子顯微鏡下看，它是一種非常清晰的球狀物體。當(dāng)微球制劑被注射入人體之后，會形成“藥物儲庫”，溶解在微球里面的藥物會不斷地被釋放出來，被全身或局部組織吸收，最終達(dá)到治療的目的。

綠葉制藥集團(tuán)制劑研究中心副總裁孫考祥表示，微球技術(shù)的難度一是整個(gè)制備的過程中如何調(diào)控藥物的平穩(wěn)釋放，給藥后不能出現(xiàn)藥物突然大量釋放的“突 釋”難題和給藥之后一段時(shí)間藥物不能及時(shí)釋放的問題；二是工藝放大，國內(nèi)已有不少的實(shí)驗(yàn)室研究成果，但是真正使它從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，難度很大。

綠葉制藥的微球技術(shù)業(yè)內(nèi)領(lǐng)先，也基于該技術(shù)形成了研發(fā)策略、創(chuàng)新體系、工藝設(shè)備和工藝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)開發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理以及全球?qū)＠Ｗo(hù)等一系列優(yōu)勢。

在考慮什么疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品適合用微球制劑時(shí)，孫考祥稱，首先要考慮的是臨床需求，而CNS系統(tǒng)疾病對長效注射制劑需求非常大，如精神分裂癥患者拒絕服藥或間斷服藥，會影響到治療，復(fù)發(fā)率非常高，所以注射針劑是臨床的金標(biāo)準(zhǔn)；另外還有帕金森和老年癡呆患者，服藥的依從性也差，這類疾病也適合開發(fā)長效制劑；此外還有鎮(zhèn)痛、糖尿病、腫瘤等治療領(lǐng)域，對于長效注射制劑均有著較大的未被滿足的臨床需求。