經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 “為什么制藥領(lǐng)域沒(méi)有誕生萬(wàn)億市值的公司?一個(gè)原因在于這個(gè)領(lǐng)域的產(chǎn)品(藥物)不可連續(xù)迭代。現(xiàn)在由于新技術(shù)的出現(xiàn),細(xì)胞產(chǎn)品出現(xiàn)了可以迭代的場(chǎng)景,指的就是對(duì)通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細(xì)胞作為單一原料進(jìn)行底層的基因編輯,可以實(shí)現(xiàn)迭代,這代表未來(lái)10-20年會(huì)出現(xiàn)可迭代產(chǎn)品的醫(yī)藥公司,也就真正誕生萬(wàn)億市值的公司。”5月11日,清華藥學(xué)院創(chuàng)始院長(zhǎng)、全球健康藥物研發(fā)中心主任、拜耳特聘教授丁勝在第三屆紅杉全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)峰會(huì)上表示。
而對(duì)通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細(xì)胞作為單一原料進(jìn)行底層的基因編輯,使得創(chuàng)造生命/重生、組織器官再生,以及延長(zhǎng)人的壽命具有了可能性。
從克隆技術(shù)到再生醫(yī)學(xué),如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來(lái)創(chuàng)造或復(fù)原生命,一直是生命科學(xué)領(lǐng)域追求的目標(biāo)。
在前述會(huì)議上,丁勝分享了三個(gè)研究方向,回應(yīng)了“如何通過(guò)非生殖系統(tǒng)創(chuàng)造一個(gè)生命,如何真正再生,以及如何延長(zhǎng)生命?”這一生命的終極問(wèn)題。
以下整理自丁勝發(fā)言:
今天我想跟大家分享三個(gè)故事,或者說(shuō)三個(gè)我們的研究方向,也是回應(yīng)紅杉這次的主題“以終為始”。
對(duì)于有智慧的生命,什么是我們都關(guān)注的終極問(wèn)題?我想就是在出生之后,我們必然會(huì)死亡。怎么應(yīng)對(duì)這個(gè)終極問(wèn)題?這是千年以來(lái),很多人都在思考或者關(guān)注的問(wèn)題。
我們確實(shí)生活在一個(gè)很有機(jī)遇的時(shí)代,已經(jīng)經(jīng)歷了大模型、人工智能的時(shí)代。在未來(lái)10-20年的時(shí)間跨度內(nèi),我們有可能會(huì)解決人類(lèi)或者生命的終極問(wèn)題——“如何通過(guò)非生殖系統(tǒng)創(chuàng)造一個(gè)生命,如何真正的再生/重生?”
在這個(gè)過(guò)程中,我們同時(shí)可以回答相關(guān)的兩個(gè)問(wèn)題:(1)如何實(shí)現(xiàn)組織器官的再生。(2)如何延長(zhǎng)壽命。
到底什么是創(chuàng)造、再生,以及延長(zhǎng)人的壽命?這是三個(gè)不同的題目,我希望演講完,大家可以體會(huì)到為什么這三件事情可以是一件事情,或者是通過(guò)一個(gè)方法、一個(gè)路徑去實(shí)現(xiàn)。
這里說(shuō)的創(chuàng)造一個(gè)生命,是指通過(guò)非生殖細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)生命。我們每個(gè)個(gè)體都來(lái)自于一個(gè)受精卵,我們也知道克隆的技術(shù)可以創(chuàng)造一個(gè)生命,但無(wú)論是來(lái)自于一個(gè)受精卵還是克隆技術(shù),其實(shí)都是來(lái)自于生殖細(xì)胞,通過(guò)自然的“力量”/過(guò)程產(chǎn)生一個(gè)生命個(gè)體。能不能通過(guò)非生殖細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)生命?這是我們回答的一個(gè)終極問(wèn)題,今天我給大家分享一些初步的進(jìn)展,我覺(jué)得答案是有可能或者已經(jīng)比較接近通過(guò)非生殖細(xì)胞,通過(guò)產(chǎn)生像受精卵一樣的全能干細(xì)胞這樣的狀態(tài),來(lái)創(chuàng)造生命。
通過(guò)這樣的過(guò)程,例如我從我血液中間分離一個(gè)細(xì)胞(相當(dāng)于幾十歲的年齡),我能夠?qū)崿F(xiàn)它的重編程,變成全能細(xì)胞,這件事情不光改變了血液細(xì)胞的命運(yùn),使血液細(xì)胞變成了最原始的,像受精卵一樣的全能細(xì)胞,同時(shí)還改變了它的年齡(年齡歸為初始態(tài))。
對(duì)于真正回答逆轉(zhuǎn)年齡這個(gè)問(wèn)題,利用這個(gè)過(guò)程的時(shí)候我們需要認(rèn)知到如何只逆轉(zhuǎn)這個(gè)細(xì)胞的年齡,而不改變它的命運(yùn)(細(xì)胞類(lèi)型)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是要在機(jī)制上做一個(gè)拆分,因?yàn)槟挲g的逆轉(zhuǎn)這件事情通過(guò)重編程已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn),結(jié)果已經(jīng)是確定的、可實(shí)現(xiàn)的,無(wú)非是我們要把這兩件事情做一個(gè)精準(zhǔn)的拆分,從而起到一個(gè)逆轉(zhuǎn)年齡而不改變細(xì)胞命運(yùn)的結(jié)果,實(shí)現(xiàn)這個(gè)就能有效延長(zhǎng)壽命/逆轉(zhuǎn)年齡。通過(guò)這個(gè)(細(xì)胞重編程)過(guò)程,我們還可以想象如何實(shí)現(xiàn)一些組織器官的再生,這其實(shí)也是通過(guò)學(xué)習(xí)低等動(dòng)物天然再生的現(xiàn)象,也就是通常說(shuō)的在低等動(dòng)物中間,在損傷之后,組織器官的細(xì)胞可以通過(guò)一個(gè)逆分化重編程的過(guò)程,實(shí)現(xiàn)組織器官的再生。在高等動(dòng)物間,特別是哺乳動(dòng)物中,這個(gè)現(xiàn)象受到限制或者消失了,那么問(wèn)題就是怎么利用細(xì)胞命運(yùn)重編程過(guò)程,使組織器官中間的細(xì)胞,以及組織器官實(shí)現(xiàn)再生。
今天跟大家分享這三個(gè)前沿的方向,其實(shí)都是用到了我反復(fù)講到的“細(xì)胞命運(yùn)重編程”方法,無(wú)非這個(gè)方法是在體外去做還是在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)。例如我要去創(chuàng)造一個(gè)生命,我要在體外去創(chuàng)造一個(gè)像受精卵一樣的全能的細(xì)胞狀態(tài);我要(實(shí)現(xiàn))組織器官再生,或者我要延長(zhǎng)我的生命,我希望這件事情是在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)。
重編程不是一個(gè)新的領(lǐng)域,細(xì)胞的治療重編程或者說(shuō)therapeutic reprogramming approaches,這個(gè)概念是我20年前提出的概念,很多同行在這個(gè)領(lǐng)域有了非常多的進(jìn)展。主要指這個(gè)細(xì)胞無(wú)論在體外還是在體內(nèi),這個(gè)細(xì)胞可以來(lái)自于我們身體不同的組織和器官,如果在體外做,我愿意獲取體內(nèi)一個(gè)比較容易獲得的細(xì)胞,例如從血液中間獲取一個(gè)細(xì)胞,因?yàn)槌檠且患浅:?jiǎn)單的事情,怎么實(shí)現(xiàn)它的重編程。如果在體內(nèi)去做,我們通過(guò)什么樣的方式來(lái)傳遞這些重編程的分子,來(lái)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的重編程。這個(gè)概念/方法在過(guò)去20年有了長(zhǎng)足的發(fā)展。
舉一些很簡(jiǎn)單的例子,給大家展示在過(guò)去20年間我們發(fā)現(xiàn)的一系列所謂的“藥物分子”能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)的重編程。一個(gè)雙頭青蛙的胚胎,為什么它能有雙頭?原因是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)了這樣的小分子藥物,它能夠模擬自然的發(fā)育信號(hào),這樣的發(fā)育信號(hào)在合適的時(shí)間、合適的位置,就能夠誘導(dǎo)新的頭的產(chǎn)生,這些例子都是給大家展示,只要你知道細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控信號(hào),就可以控制這個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)。
特別是2006年以來(lái),我們知道日本的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了如何使一個(gè)體細(xì)胞重編程到多能干細(xì)胞,在過(guò)去的近16年間,主要由我的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一系列的小分子藥物,能夠調(diào)控細(xì)胞重編程的路徑,主要是取代Yamanaka用的所謂基因的方式,怎么通過(guò)藥物分子方式去實(shí)現(xiàn)同樣的結(jié)果。
(研究)中間通過(guò)藥物分子作為工具還可以進(jìn)一步認(rèn)知這樣的過(guò)程。特別是過(guò)去10多年間,在細(xì)胞重編程方向我們還提出了一個(gè)部分重編程(partial reprogramming)的概念(類(lèi)似能量勢(shì)能圖),給起始細(xì)胞一個(gè)刺激,激活到中間態(tài),持續(xù)地給它所謂的信號(hào),它可以變成誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞,如果給它不一樣的信號(hào),可以截取中間態(tài),使其變成組織特異細(xì)胞,或使其變成全能的干細(xì)胞。在過(guò)去15年間我們發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控的過(guò)程,各種各樣的小分子的組合以及這樣的過(guò)程如何精準(zhǔn)地調(diào)控。最終如果開(kāi)發(fā)再生,或者是延緩、延長(zhǎng)生命的藥物,我們需要精準(zhǔn)地調(diào)控這樣的過(guò)程。因?yàn)橥ǔ_@樣的過(guò)程,如果不夠精準(zhǔn)或者失控,往往也跟癌癥等其他疾病是相關(guān)的,最終需要非常精準(zhǔn)地調(diào)控。
下面分享一下這三個(gè)方向如何使用小分子藥物調(diào)控的手段,實(shí)現(xiàn)這三個(gè)目標(biāo)。
第一,如何實(shí)現(xiàn)創(chuàng)造生命。
實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生像受精卵一樣的全能干細(xì)胞;全能干細(xì)胞本身是存在的,不是自然界不存在的一種細(xì)胞類(lèi)型,自然界存在的類(lèi)型來(lái)自于受精,精子和卵子結(jié)合,受精產(chǎn)生全能干細(xì)胞,由其變成個(gè)體。另外克隆技術(shù),用卵子可以實(shí)現(xiàn)克隆技術(shù),克隆技術(shù)也是可以產(chǎn)生一個(gè)生命個(gè)體。寵物可以被克隆,早在幾十年前最早被克隆的是青蛙,隨后哺乳類(lèi)動(dòng)物都可以被克隆,包括人的細(xì)胞也可以用于克隆。當(dāng)然受精卵天然的過(guò)程以及克隆技術(shù)都是來(lái)自于生殖細(xì)胞,本質(zhì)上來(lái)講,通過(guò)本來(lái)就可以獲得生命的細(xì)胞來(lái)獲得一個(gè)生命。
如何不通過(guò)生殖細(xì)胞來(lái)獲得一個(gè)生命,本質(zhì)是如何獲得一個(gè)全能干細(xì)胞,我們把這個(gè)問(wèn)題變成了細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的問(wèn)題,如何獲得一個(gè)全能干細(xì)胞。通過(guò)所謂的藥物研發(fā)的手段,經(jīng)過(guò)高通量篩選,最終我們找到了小分子組合,三個(gè)小分子藥物,如圖所示是他們的結(jié)構(gòu)。通過(guò)這三個(gè)小分子藥物的組合,能夠?qū)崿F(xiàn)誘導(dǎo)細(xì)胞從多能干細(xì)胞態(tài)到全能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。
具體的數(shù)據(jù)不詳細(xì)講,可以從單細(xì)胞的所謂的UMAP的圖去看待為什么我們得到了這樣的細(xì)胞是全能干細(xì)胞,它確實(shí)經(jīng)歷了從多能到全能的演變,通過(guò)具體的數(shù)據(jù)分析具體展現(xiàn)為什么區(qū)分于其它的干細(xì)胞。從分子上來(lái)講,這些細(xì)胞非常接近全能干細(xì)胞,他們有沒(méi)有功能呢?功能很重要,最終的功能就是能誕生一個(gè)生命個(gè)體,怎么證實(shí)這樣的事情。
如果把一個(gè)全能細(xì)胞打入8細(xì)胞的胚胎,這個(gè)細(xì)胞能和早期其他的8細(xì)胞胚胎中間的細(xì)胞一樣,能夠貢獻(xiàn)到胚內(nèi)和胚外組織,無(wú)論是在體外還是體內(nèi),能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的貢獻(xiàn),通過(guò)業(yè)界金標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn),可以驗(yàn)證、展現(xiàn)單一的一個(gè)全能干細(xì)胞,確實(shí)具備所謂的全能性,就是形成胚內(nèi)胚外不同的組織細(xì)胞。
終極目標(biāo)是能否拿到一個(gè)生命個(gè)體。目前還沒(méi)有拿到,只是說(shuō)很接近了,怎么做這個(gè)事情?要在體外形成一個(gè)胚胎。如圖所示,通過(guò)這樣一個(gè)全能細(xì)胞可以形成一個(gè)早期的小鼠的植入前胚胎(blastocyst),跟小鼠真實(shí)的胚胎非常接近,顯微鏡下看不出它的區(qū)別,它在相應(yīng)的位置有相應(yīng)的特征生物標(biāo)記物表達(dá)的細(xì)胞。大屏幕右邊展示的是如果讓植入前的胚胎繼續(xù)發(fā)育,胚胎可以移植到小鼠體內(nèi),就有植入的過(guò)程,以及能夠在體內(nèi)繼續(xù)發(fā)育。我們可以讓胚胎繼續(xù)在體內(nèi)發(fā)育,我們觀察到胚胎可以進(jìn)一步發(fā)育,形成動(dòng)物基本身體的結(jié)構(gòu),例如頭部、尾部等等一系列高度有組織的、有規(guī)律的結(jié)構(gòu)。種種跡象表明,全能細(xì)胞具備發(fā)育產(chǎn)生生命個(gè)體的潛能,當(dāng)然對(duì)于可以出生的個(gè)體可能需要更加完美的調(diào)控,有可能還要進(jìn)一步地優(yōu)化,進(jìn)一步地完美它的調(diào)控,能讓它實(shí)現(xiàn)最精準(zhǔn)、最完美的調(diào)控,產(chǎn)生出生的生命個(gè)體。目前來(lái)看,這樣的全能細(xì)胞確實(shí)是非常有希望產(chǎn)生一個(gè)生命,而不通過(guò)生殖細(xì)胞。
第二,再生。
組織器官再生我們很關(guān)注,比如丟了一個(gè)胳膊希望長(zhǎng)出來(lái),心臟有心衰希望能夠重新再生心臟組織。在不同組織器官上我們嘗試回答這個(gè)問(wèn)題,例如我們比較關(guān)注的心臟。為什么關(guān)注心臟,原因很簡(jiǎn)單,心臟可能是身體內(nèi)唯一一個(gè)不再生的、沒(méi)有修復(fù)再生的器官,也是為什么心衰之后患者的生存期比較短,需要器械的介入等一系列手段。低等動(dòng)物心臟可以再生,通過(guò)一個(gè)去分化的過(guò)程。我們問(wèn)能不能通過(guò)藥物分子的手段實(shí)現(xiàn)這樣的去(/逆)分化過(guò)程,像低等動(dòng)物再生一樣,同樣通過(guò)藥物篩選我們尋找到了兩個(gè)小分子藥物的組合,能夠?qū)崿F(xiàn)心肌細(xì)胞去分化再生的過(guò)程。當(dāng)然在小鼠體內(nèi)直接給小鼠用藥也能夠?qū)崿F(xiàn)心臟原位的再生現(xiàn)象,以及在預(yù)防式的、治療式的兩種動(dòng)物模型下,我們可以觀察到這樣的藥物組合可以有效地誘導(dǎo)心肌的再生,從而應(yīng)對(duì)心衰的疾病。
第三,如何延長(zhǎng)生命。
重編程過(guò)程不但改變了細(xì)胞的命運(yùn),同時(shí)還逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞的年齡,核心就是如何拆分這兩件事情。經(jīng)過(guò)一系列的研究,我們發(fā)現(xiàn)確實(shí)可以在一些調(diào)控我們提出的“CASD”的細(xì)胞重編程過(guò)程中,能夠找到特殊的單一的小分子,能夠有效地,至少是部分實(shí)現(xiàn)(拆分改變命運(yùn)和年齡的)結(jié)果,來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞以及小鼠的年齡的延長(zhǎng)在細(xì)胞上單一小分子如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞年齡的逆轉(zhuǎn)或者延長(zhǎng)細(xì)胞的年齡,在動(dòng)物模型上、早衰的小鼠上能做到15%上下的壽命延長(zhǎng),確實(shí)重編程這個(gè)事情可以通過(guò)藥物分子來(lái)實(shí)現(xiàn),通過(guò)這樣一個(gè)過(guò)程,實(shí)現(xiàn)年齡的延長(zhǎng)。
最后我做一個(gè)總結(jié)/思考:
關(guān)于therapeutic strategies,要么在體外做細(xì)胞的工程化,要么直接在體內(nèi)把藥物分子,無(wú)論是小分子藥物還是抗體藥物,或者蛋白藥物,或者基因療法也好,直接特異地傳遞到需要被再生、需要被修復(fù)的組織器官,形成原位的再生修復(fù)(避免/降低系統(tǒng)性的副作用)。為什么制藥領(lǐng)域沒(méi)有誕生萬(wàn)億市值的公司,一個(gè)原因在于這個(gè)領(lǐng)域的產(chǎn)品不可迭代。現(xiàn)在由于新技術(shù)的出現(xiàn),細(xì)胞產(chǎn)品出現(xiàn)了可以迭代的場(chǎng)景,指的就是從通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細(xì)胞作為單一原料進(jìn)行底層的基因編輯,可以實(shí)現(xiàn)迭代,這個(gè)代表未來(lái)10~20年真正出現(xiàn)可迭代產(chǎn)品的醫(yī)藥公司,真正誕生萬(wàn)億市值的公司。
另外是指體內(nèi)原位組織器官的再生或是生命的延緩,核心是如何實(shí)現(xiàn)組織器官的特異的、選擇性地傳遞,在這兩個(gè)領(lǐng)域,業(yè)界有了相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的思考和發(fā)展,希望未來(lái)有機(jī)會(huì)給大家分享更多的進(jìn)展。
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