下一個(gè)吸金靶點(diǎn)已經(jīng)浮現(xiàn)水面。
3月初,以TYK2管線為核心的Biotech公司Alumis宣布了2.59億美元的C輪融資,據(jù)Fierce Biotech的統(tǒng)計(jì),這是2024年迄今為止初創(chuàng)Biotech公司獲得的最大融資金額。
在此之前,Alumis分別在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000萬美元A輪融資、2億美元B輪融資,迄今已經(jīng)累計(jì)融資超5.2億美元。Alumis的核心產(chǎn)品為ESK-001,一種高選擇性且有Best-in-Class潛力的TYK2抑制劑,即將開始用于治療中重度斑塊狀銀屑病的3期試驗(yàn),并支持正在進(jìn)行的兩項(xiàng)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和非傳染性葡萄膜炎的2期臨床試驗(yàn);以及第二代TYK2抑制劑A-005,一項(xiàng)First-in-Class針對(duì)多發(fā)性硬化等神經(jīng)炎癥性疾病的臨床前項(xiàng)目。
同時(shí),由于ESK-001最先來自于海思科下屬子公司FT集團(tuán)的授權(quán),今年下半年ESK-001的3期臨床啟動(dòng)后,海思科預(yù)計(jì)將收到約1280萬美元的里程碑付款。
Alumis也并不是今年唯一獲得大額融資的TYK2公司。Sudo Biosciences宣布于2024年1月完成了第二次B輪融資,并在2月額外籌集了3000萬美元,使這家TYK2開發(fā)公司的B輪融資額達(dá)到了1.47億美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400萬美元的A輪融資。
TYK2是JAK激酶家族的一個(gè)分支,但由于發(fā)現(xiàn)時(shí)間較早,沒有按照J(rèn)AK激酶的命名方式,所以TYK2抑制劑也屬于廣義上的JAK抑制劑之一。
目前已上市的TYK2抑制劑僅有一款,為FDA在2022年9月批準(zhǔn)的BMS的Sotyktu(Deucravacitinib,氘可來昔替尼),用于治療中至重度銀屑病。Sotyktu是市場上唯一一款用于治療慢性炎性疾病且沒有黑框的JAK,這歸功于TYK2靶點(diǎn)作用的專一以及藥物對(duì)TYK2本身的高選擇性(通過變構(gòu)抑制實(shí)現(xiàn)),幾乎不會(huì)產(chǎn)生脫靶毒性。Sotyktu在2023年獲得了1.7億美元收入,BMS預(yù)計(jì)到2030年銷售額將超過40億美元。
而TYK2領(lǐng)域中最著名的一筆交易,是2022年底武田與Nimbus Therapeutics圍繞TAK-279(此前名為NDI-034858)的總金額60億美元的合作,其中首付款為40億美元。TAK-279的開發(fā)參考了BMS的Deucravacitinib,具有更高的體外選擇性。
具有戲劇意義的是,在去年底的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)上,武田的一張海報(bào)被人竊走,海報(bào)上展示的正是TAK-279的2b期臨床數(shù)據(jù),這也側(cè)面印證了TAK-279以及TYK2的火熱程度。
自免江湖輪動(dòng)之時(shí),TYK2的藍(lán)海已經(jīng)展現(xiàn)。
TYK2欲戴王冠
JAK-Stat通路在炎癥、代謝、腫瘤中發(fā)揮重要作用,全球目前已經(jīng)獲批11款JAK抑制劑,除去用于骨髓纖維化治療的JAK2抑制劑,其它大多用于自免領(lǐng)域。藥王修美樂逐漸失勢當(dāng)下,JAK抑制劑被賦予下一任自免藥王的重任。
相對(duì)生物制劑,小分子抑制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏更加方便,監(jiān)管機(jī)制也比較成熟,價(jià)格優(yōu)勢突出。因?yàn)椴捎每诜o藥方式,病人依從性高。相較于生物制劑,新上市的類似小分子JAK抑制劑在臨床上展現(xiàn)了較生物制劑更優(yōu)的的療效,同時(shí)起效也較快。
然而,由于JAK家族成員可以介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)通路,目前已獲批的JAK抑制劑就不可避免地帶來一些副作用,這也就很大程度上限制了它們的臨床應(yīng)用范圍,而這也是為什么阿布昔替尼、烏帕替尼的療效強(qiáng)于達(dá)必妥(度普利尤單抗),卻無法在臨床上代替達(dá)必妥的原因。
相比之下,TYK2主要通過抑制JH2假激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用,而JAK抑制劑是抑制JH1激酶結(jié)構(gòu)域。通過與TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,可以保持對(duì)其他JAK家族成員及整個(gè)激酶家族的高選擇性。TYK2抑制劑通過選擇性阻斷TYK2介導(dǎo)的IL-23、IL-12、I型IFN等少數(shù)炎癥信號(hào)通路,在發(fā)揮治療作用的同時(shí),對(duì)其他JAK家族成員和細(xì)胞因子通路的影響較小。這種高度選擇性有助于在療效和安全性之間取得更好平衡,降低毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
因此,TYK2抑制劑被認(rèn)為是JAK家族最耀眼的希望。第一款TYK2抑制劑、Sotyktu的數(shù)據(jù)顯示,與其他JAK抑制劑相比,Sotyktu在斑塊狀銀屑病治療中展現(xiàn)出相對(duì)優(yōu)越的療效,在感染、心血管事件等方面的風(fēng)險(xiǎn)可能較低,沒有報(bào)告過嚴(yán)重副作用,不良事件以輕度或中度為主,最常見的是上呼吸道感染和鼻咽炎。中位復(fù)發(fā)時(shí)間可與二代生物制劑媲美。
武田重金引進(jìn)的TAK-279,被GlobalData預(yù)測為將是第二款獲得批準(zhǔn)的TYK2抑制劑。去年TAK-279治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的2b期研究達(dá)到主要終點(diǎn),臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了其良好的療效,隨著劑量增加療效遞增,瘙癢癥狀有明顯改善,且各劑量組相比安慰劑沒有明顯增加不良事件發(fā)生率。
占據(jù)First-in-Class先機(jī)的BMS還在大舉擴(kuò)張Sotyktu適應(yīng)癥范圍,根據(jù)BMS官網(wǎng)顯示,除了銀屑病適應(yīng)癥,干燥綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿、盤狀紅斑狼瘡均已到后期臨床階段。BMS公司也在臨床試驗(yàn)中探索Sotyktu用于克羅恩病等的潛力。這些布局雖然還存在不確定性,但若取得突破將極大拓展Sotyktu的市場空間。
TYK2的世界才剛剛被打開。預(yù)計(jì)到2028年,全球銀屑病藥物市場將進(jìn)一步擴(kuò)容至約400億美元,如果TYK2能繼續(xù)通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明有效性和長期安全性,以及長期獲益,已有的銀屑病領(lǐng)域就足夠讓TYK2有躋身黃金靶點(diǎn)的潛力。
同類最佳TYK2,會(huì)來自中國嗎?
值得注意的是,目前的在研TYK2管線中,中國公司占據(jù)了重要位置。盡管中國企業(yè)在JAK抑制劑市場起步較晚,2017年一代JAK抑制劑才上市,但在TYK2抑制劑研發(fā)上,國內(nèi)藥企并不遜色。
例如Alumis的核心管線ESK-001,是海思科早前立項(xiàng)于2018年的項(xiàng)目,在BMS的TYK2抑制劑(BMS-986165)還處于3期臨床時(shí),海思科發(fā)表了基于BMS-986165發(fā)現(xiàn)新的臨床1期候選藥物的文章,呈現(xiàn)了一個(gè)成功的Me-too藥物研發(fā)案例。2021年3月,海思科下屬子公司FT集團(tuán)以首付6000萬美元,潛在交易1.2億美元里程碑,將旗下在研TYK2抑制劑所屬專利和權(quán)益轉(zhuǎn)讓給Alumis的前身公司。
轉(zhuǎn)讓之時(shí),其在全球的研發(fā)進(jìn)展處于第三,僅次于BMS和武田。
經(jīng)過三年的臨床研究,ESK-001展現(xiàn)了爭奪Best-in-Class的潛力。前不久的AAD大會(huì)上,Alumis公布了2期積極數(shù)據(jù),所有測試的5個(gè)劑量PASI75指標(biāo)都達(dá)到了主要終點(diǎn)。最高劑量組(每天兩次,40mg)中,64.1%的患者達(dá)到了這一水平的改善,而安慰劑組只有0%的患者達(dá)到了這一水平,并表現(xiàn)出良好的總體耐受性。
國產(chǎn)第一梯隊(duì)中,諾誠健華進(jìn)度最快。依靠腫瘤起家,諾誠健華雖然仍有虧損,但手中的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物卻高達(dá)85.8億元。相對(duì)雄厚的資金實(shí)力,是開發(fā)自免藥物的重要優(yōu)勢。
兩款TYK2產(chǎn)品中,ICP-332是目前臨床數(shù)據(jù)最佳的中重度特應(yīng)性皮炎藥物之一,也是副作用最小的JAK藥物之一,主要是由于ICP-332對(duì)TYK2具有強(qiáng)效抑制活性,對(duì)JAK2的選擇性高達(dá)約400倍。
ICP-488這款TYK2變構(gòu)抑制劑,則是和BMS Sotyktu正面交鋒,選擇性結(jié)合JH2假激酶結(jié)構(gòu)域,對(duì)JAK1-3無抑制活性,開發(fā)用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在臨床1期健康受試者試驗(yàn)中,ICP-488已完成單劑量爬坡和多劑量爬坡研究,顯示了良好的安全性和耐受性,目前已經(jīng)快速推進(jìn)至臨床2期。
不過,針對(duì)自免疾病的TYK2藥物賽道已日漸擁擠。TYK2的另外探索方向,是在包括阿爾茨海默病(AD)和多發(fā)性硬化癥(MS)在內(nèi)的介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病所涉及的潛在炎癥過程中的作用。盡管MS和AD的病因和臨床表現(xiàn)不同,但TYK2信號(hào)通路可能是一個(gè)共同的治療靶點(diǎn)。抑制TYK2在MS中可阻斷IL-12/IL-23介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),在AD中可減少Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。
目前在MS和AD中有所布局的不多,但同樣有國內(nèi)Biotech做先鋒。高光制藥的TLL-041,是首個(gè)具有穿透血腦屏障能力的高選擇性TYK2/JAK1抑制劑,潛在適應(yīng)癥包括帕金森病、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等,已在去年3月對(duì)外授權(quán)給Biohaven。高光制藥獲得2000萬美元首付款和潛在的9.5億美元里程碑款及銷售分成,雙方在全球協(xié)作進(jìn)行臨床開發(fā)。
TLL-041預(yù)計(jì)在今年進(jìn)入臨床2期。能夠在TYK2競爭中挖掘到CNS滲透性TYK2/JAK1,足以說明高光制藥的實(shí)力。
總體來說,國內(nèi)藥企在TYK2跟進(jìn)迅速,第一梯隊(duì)品種正在快速臨床進(jìn)程中,但目前國內(nèi)TYK2靶點(diǎn)藥物研發(fā)仍處于早期階段,創(chuàng)新式的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、差異化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來取得更優(yōu)秀的TYK2抑制劑,或許能讓國內(nèi)玩家有同類最佳的競爭機(jī)會(huì)。
BMS Sotyktu的初步商業(yè)成功,武田的重金押注,都讓TYK2充滿“錢景”。但還需要關(guān)注的是,TYK2的競爭對(duì)手不止是自己,既包括達(dá)必妥等成熟商業(yè)化的藥物,還有其他靶點(diǎn)機(jī)制的強(qiáng)力候選藥物,如強(qiáng)生的IL-23R拮抗多肽JNJ-2113,禮來的IL-17抑制劑DC-806等。
轉(zhuǎn)載來源:動(dòng)脈網(wǎng) 作者:張玨