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    計(jì)算醫(yī)學(xué)是如何讓“虛擬小人”吃“電子藥”的?

    季敬杰2024-05-27 07:56

    病史、疾病影像、藥物反應(yīng)、生物標(biāo)志物、基因組學(xué)數(shù)據(jù)……現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療和研究正在生產(chǎn)海量的數(shù)據(jù)。現(xiàn)在,隨著大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)的發(fā)展,科學(xué)家們能夠在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立更為精致的數(shù)學(xué)模型,揭示人體、疾病和藥物之間的復(fù)雜關(guān)系。

    這一領(lǐng)域被稱為“計(jì)算醫(yī)學(xué)”(Computational Medicine),是一門橫跨數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的交叉學(xué)科。

    計(jì)算醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)是為了應(yīng)對生物系統(tǒng)的復(fù)雜性問題。以基因?yàn)槔祟?3條染色體上約有2.5萬基因,它們就像一個(gè)個(gè)“開關(guān)”,決定了人體的生物性狀。然而,這些基因“開關(guān)”相互聯(lián)接,互相影響,形成了一個(gè)復(fù)雜的非線性網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中,“牽一發(fā)而動(dòng)全身”,在認(rèn)識(shí)某些復(fù)雜疾病時(shí),人們很難將某個(gè)性狀完全歸因到特定基因上去。

    擁有了機(jī)器學(xué)習(xí)等大數(shù)據(jù)建模技術(shù)之后,人們就能建立具備數(shù)以億計(jì)參數(shù)的復(fù)雜數(shù)學(xué)模型,去模擬同樣復(fù)雜的生物系統(tǒng),重現(xiàn)和預(yù)測各種各樣的生物過程,實(shí)現(xiàn)人體的“數(shù)字孿生”。

    通過這些模型,計(jì)算醫(yī)學(xué)可以幫助人們理解疾病與人體的關(guān)系,找出潛在的疾病靶點(diǎn),幫助科學(xué)家們開發(fā)藥物。

    除此之外,科學(xué)家們還能夠在這些模型中預(yù)測不同患者對藥物的反應(yīng),幫助制定更加精準(zhǔn)的醫(yī)療方案,調(diào)整臨床試驗(yàn)計(jì)劃,甚至被人們期待降低傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn),利用模型來預(yù)測藥物安全性和有效性,減少依靠大規(guī)模入組患者人群的高成本試錯(cuò)。

    “喂虛擬小人吃電子藥。”圖靈-達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任、哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人趙宇常常如是描述計(jì)算醫(yī)學(xué)的工作。趙宇是中國計(jì)算醫(yī)學(xué)的發(fā)起與倡導(dǎo)者之一,致力于以該技術(shù)體系推動(dòng)創(chuàng)新藥物研發(fā)。

    “虛擬小人”究竟是如何吃“電子藥”的?計(jì)算醫(yī)學(xué)與AIDD(人工智能輔助藥物設(shè)計(jì))有何區(qū)別?與時(shí)下大火的生成式人工智能(AIGC)又有什么關(guān)系?為了回答這些問題,2024年5月21日,在上海舉辦的國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)上,澎湃科技對趙宇進(jìn)行了專訪。

    【對話】

    澎湃科技:你說的“虛擬小人”還好理解,“電子藥”是如何進(jìn)行模擬的?

    趙宇(圖靈-達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任、哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人):每一個(gè)藥物都有作用靶點(diǎn)(指生物體內(nèi)能夠被藥物分子識(shí)別和結(jié)合的結(jié)構(gòu),如蛋白質(zhì)、核酸和離子通道等)。我們所謂“電子藥”,不是去模擬化合物本身,而是藥物發(fā)生效應(yīng)的機(jī)制,這些機(jī)制再抽象回來就是靶點(diǎn)信息。

    從另一個(gè)角度可以這么理解,比如說我們在臨床上經(jīng)常會(huì)有一些人對藥物無反應(yīng),有的人會(huì)是積極反應(yīng)。把這兩個(gè)人群放在一起,從底層信號(hào)通路層面去比對,其中的差異就是藥物的實(shí)現(xiàn)機(jī)制。所以“電子藥”實(shí)際上是通過(藥效-機(jī)制)映射關(guān)系比對出來的。

    澎湃科技:以Alphafold為代表的AIDD技術(shù)主要用于藥物分子的預(yù)測與開發(fā),它與計(jì)算醫(yī)學(xué)有何區(qū)別?你似乎把計(jì)算醫(yī)學(xué)置于比AIDD和CADD(計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì))更加重要的位置,為什么?

    趙宇:廣義上來說,AIDD、CADD通過大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)對藥物分子和作用機(jī)制進(jìn)行建模,幫助發(fā)現(xiàn)新的藥用化合物,這也屬于計(jì)算醫(yī)學(xué)的一部分。但更強(qiáng)調(diào)的是計(jì)算醫(yī)學(xué)作為認(rèn)知生命的新技術(shù)體系,在對于疾病機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)作用,在計(jì)算醫(yī)學(xué)的AI+疾病工作,更加注重疾病和靶點(diǎn)之間的聯(lián)系,而AIDD、CADD等計(jì)算化學(xué)工作則關(guān)注靶點(diǎn)和分子之間的聯(lián)系。

    我常說我們這個(gè)行業(yè)其實(shí)不需要那么多分子。在之前的“以分子為中心”模式中,我們常常是建立了一大堆分子,它們能干什么我們并不知道,缺乏對于生物學(xué)機(jī)制的理解,然后依靠臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家一個(gè)個(gè)上臨床去試。我們應(yīng)該反過來,在理解疾病的情況下,探索疾病的靶點(diǎn)在哪兒,在細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞膜上,再回答需要大分子還是小分子,再進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)。建立“以疾病為中心”的藥物研發(fā)邏輯,這才是底層邏輯,是第一性原理,分子發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)建立其上。

    因此,對于研發(fā)新藥物而言,疾病和靶點(diǎn)之間的聯(lián)系更為重要。一個(gè)可成藥的靶點(diǎn),為它作出一個(gè)專利的分子并不是太難的事,目前這一領(lǐng)域在國內(nèi)發(fā)展的非常快。而探索疾病對應(yīng)的靶點(diǎn),在全球來講都是很困難的工作,一個(gè)靶點(diǎn)就是一個(gè)千億級的產(chǎn)業(yè)。

    澎湃科技:計(jì)算醫(yī)學(xué)與生成式人工智能有何聯(lián)系?

    趙宇:計(jì)算醫(yī)學(xué)也是大模型,是專業(yè)領(lǐng)域的專有模型。生成式人工智能,現(xiàn)在更多是指語言大模型,遠(yuǎn)不是人工智能的終極形態(tài),要知道人類超過八成的知識(shí)不能被語言描述。語言大模型還處于大模型的初級階段,如同第三次工業(yè)革命開始時(shí)的網(wǎng)上聊天軟件。未來一定會(huì)在各自領(lǐng)域出現(xiàn)垂直類大模型。

    語言模型有大量的語言數(shù)據(jù)用于訓(xùn)練,基于統(tǒng)計(jì)學(xué)及概率分布而建立。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域,我們沒有那么多數(shù)據(jù),人類疾病數(shù)據(jù)天生就是“小數(shù)據(jù)”。有限的數(shù)據(jù)一經(jīng)分層,每層數(shù)據(jù)非常少,很難通過語言大模型那樣的方式去“暴力”計(jì)算出來。那么計(jì)算醫(yī)學(xué)要認(rèn)知疾病,就要回到第一性原理,基于信息論,尋找每個(gè)人的根本性差異。

    生成式人工智能模型應(yīng)該向AI for Science方向上去努力。語言模型已經(jīng)為我們展現(xiàn)了一個(gè)非常好的前景,那么,如果我們能結(jié)合數(shù)據(jù),例如單細(xì)胞數(shù)據(jù)或真實(shí)的患者數(shù)據(jù),再利用這些數(shù)據(jù),我們就可以用生成式模型來建立全新的“AI for Science”。

    澎湃科技:基因組學(xué)數(shù)據(jù)是探索疾病機(jī)制的主要基石。我們知道在傳統(tǒng)的基因-疾病關(guān)系的探索中,科學(xué)家們會(huì)通過動(dòng)物或人體模型,對相關(guān)的基因變量進(jìn)行控制和對比。請問計(jì)算醫(yī)學(xué)能代替這部分工作嗎?

    趙宇:中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)校長金力教授說,基因之外皆為表型。而之前大家的研究一直是“從基因型到表型”,或者是“從表型到表型”,建立了相關(guān)性,但無法建立因果,所以不能說取代,但是能用更優(yōu)化的,或者說更接近生命的本質(zhì)——穿透到DNA層面去理解這件事。

    在臨床中,人們都希望將疾病表型與病因建立聯(lián)系。而在計(jì)算醫(yī)學(xué)中,我們希望從底層接觸到這些聯(lián)系,在這個(gè)意義上,基因數(shù)據(jù)就是最穩(wěn)定的輸入。因?yàn)樗容^穩(wěn)定,因此在我們的工作中,其它類型的中間層數(shù)據(jù)并沒有全部用到,我們只是構(gòu)建好了它們與底層基因數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。

    澎湃科技:你提到計(jì)算醫(yī)學(xué)能夠幫助對真實(shí)世界中的臨床試驗(yàn)作出調(diào)整,甚至在未來能夠取代一部分臨床試驗(yàn)。基于已知數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的疾病數(shù)學(xué)模型在什么意義上能夠預(yù)測未知的藥效和安全風(fēng)險(xiǎn)?它的優(yōu)勢和局限性在哪里?

    趙宇:這個(gè)問題比較大。知識(shí)模型會(huì)出現(xiàn)的“幻覺”問題(含有貌似事實(shí)的虛假或誤導(dǎo)性資訊)為例,單純依靠數(shù)據(jù)建立模型,就可能會(huì)產(chǎn)生過擬合,都產(chǎn)生錯(cuò)誤的預(yù)測。

    清華大學(xué)人工智能研究院院長、中國科學(xué)院院士張鈸教授提出,第三代人工智能的發(fā)展路徑是融合第一代的知識(shí)驅(qū)動(dòng)和第二代的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的人工智能。計(jì)算醫(yī)學(xué)采用知識(shí)與數(shù)據(jù)雙驅(qū)動(dòng)的人工智能來處理這個(gè)問題。幻覺問題,我們用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)去修正;數(shù)據(jù)出現(xiàn)過擬合,我們通過建立的醫(yī)學(xué)生物知識(shí)去校準(zhǔn)。通過這種方式,我們才在底層數(shù)據(jù)邏輯上重新建構(gòu)生命機(jī)制。

    為此,我們自主開發(fā)了專門用來理解生命科學(xué)知識(shí)的垂直領(lǐng)域模型——“超腦”。現(xiàn)代生物醫(yī)療的知識(shí)不斷細(xì)分,都是一個(gè)個(gè)“山頭”,可能在某一個(gè)領(lǐng)域研究已經(jīng)很成熟的東西,在其它領(lǐng)域大家還在孜孜以求。而當(dāng)我們把它們放到一起,通過知識(shí)推理和演繹,就會(huì)產(chǎn)生新的知識(shí),這也是李國杰院士所講的“從知識(shí)產(chǎn)生知識(shí)”。

    最大的優(yōu)勢也是于此,我們不依賴人類已有的認(rèn)知而產(chǎn)生大量新的發(fā)現(xiàn)。如果說有局限的話,就是深度交叉學(xué)科下,鄰域知識(shí)很難理解,出現(xiàn)“顛覆性技術(shù)請被顛覆者評價(jià)”的現(xiàn)象。

    澎湃科技:從上世紀(jì)90年代開始,計(jì)算醫(yī)學(xué)就在西方開始發(fā)展,就近年來的論文數(shù)量來看,美國在該領(lǐng)域處于相當(dāng)領(lǐng)先的地位,在很多大學(xué)也專門開設(shè)有計(jì)算醫(yī)學(xué)專業(yè)。能否介紹一下目前國內(nèi)的教學(xué)和研究狀況?

    趙宇:國內(nèi)計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)這些都已經(jīng)有了,但還沒有計(jì)算醫(yī)學(xué)這個(gè)學(xué)科。2020年,我們在國內(nèi)重新定義計(jì)算醫(yī)學(xué)的維度,因?yàn)槊媾R一個(gè)新的學(xué)科設(shè)置。

    到現(xiàn)在為止,其實(shí)國內(nèi)還沒有這方面的教學(xué),甚至對它的定義還是比較窄的。未來各行各業(yè)都要擁抱數(shù)字化,計(jì)算醫(yī)學(xué)是在最正確的趨勢(數(shù)字化)下最正確的賽道(生命科學(xué)),“晚革命不如早革命”,大家還是應(yīng)當(dāng)盡早地去理解學(xué)習(xí)。但我們也發(fā)現(xiàn),這個(gè)行業(yè)的人才極其稀有,需要既懂IT,又懂BT(Biological Technology,生物技術(shù))。

    IT和BT團(tuán)隊(duì)的人在一起簡直要“打架”。IT的人對沒有組織邊界的東西非常焦慮,而BT背景的人講的都是一個(gè)邏輯、一個(gè)故事,穿起一個(gè)想象的東西。因此需要一個(gè)“總師”級別的人,能站在多個(gè)背景的角度看問題,將問題拆解并分配給各個(gè)專業(yè)的人。

    計(jì)算醫(yī)學(xué)到底需要什么樣的人才?前不久我們在一篇文章中探討了這個(gè)問題,列出了高性能計(jì)算、生物信息學(xué)、基因組學(xué)、遺傳學(xué)等廿幾個(gè)學(xué)科。但凡深入其中一個(gè)領(lǐng)域,再對其它有所涉獵,我們認(rèn)為都是人才。我們希望大家能認(rèn)識(shí)到人才培養(yǎng)中跨學(xué)科發(fā)展的重要性。

    我經(jīng)常說,當(dāng)一個(gè)生物專家有數(shù)學(xué)思維,那么計(jì)算醫(yī)學(xué)就能得到推進(jìn)。

    來源:澎湃新聞

    作者:季敬杰

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