"最熱的時候,是經(jīng)銷商在拼資源。"回想起剛剛平息的呼吸道多聯(lián)檢搶購熱潮,一位從業(yè)者仍然頗感興奮。對于整個行業(yè)而言,井噴的臨床需求、呼吸道多聯(lián)檢的突然爆火,超出了所有人的預期。一些企業(yè)正巧押中彼時最流行的甲流病毒、乙流病毒和肺炎支原體這三大病原體,加足馬力連夜生產(chǎn),也接不完從全國各地驟然飛來的訂單。
實際上,自2023年10月以來,國內(nèi)流感、肺炎支原體感染活動逐步增強,加上新冠病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等多種呼吸道病原體交織,短期內(nèi)激發(fā)了大量的院內(nèi)檢測需求。數(shù)據(jù)顯示,2023年,國內(nèi)知名呼吸道抗原檢測企業(yè)英諾特實現(xiàn)營業(yè)收入4.78億元,同比增長7.03%,但其中,呼吸道系列(非新冠產(chǎn)品)實現(xiàn)營業(yè)收入4.05億元,同比增長246.17%;另一家分子檢測龍頭企業(yè)圣湘生物同期實現(xiàn)總營收10.07億元,其中,呼吸道類產(chǎn)品營業(yè)收入超4億元,同比增長達680%,旗下的多聯(lián)檢產(chǎn)品銷售尤其火熱。
當然,在這一波熱潮中,更多企業(yè)只能黯然嘆息。隨之而來的是,呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)和推廣的明顯加溫。新的開發(fā)者不斷跨界而來,原本略顯冷清的呼吸道病原檢測賽道瞬間擁擠。2024年以來,9款新的呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品獲批上市。同時,多聯(lián)檢產(chǎn)品本身迅速迭代,越來越多呼吸道病原體被納入檢測組合,從三聯(lián)檢到六聯(lián)檢,在研產(chǎn)品基本從十五聯(lián)檢起步。這期間,時有與呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品注冊相關新聞爆出,成為行業(yè)熱點話題。或者臨床數(shù)據(jù)被質(zhì)疑,或者產(chǎn)品申請被退回,競品團隊的任何一個消息,都牽動著呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)者緊繃的神經(jīng)。
這個春夏之交,每個人都在拼盡全力拿到入場券,去參與數(shù)月后即將到來的抗呼吸道感染的新激戰(zhàn)。
看得見的藍海
“客觀講,呼吸道多聯(lián)檢市場的競爭已經(jīng)相當激烈,但我們看好的是呼吸道多聯(lián)檢的確定性。”方略生物創(chuàng)始人李航表示,隨著國內(nèi)呼吸道感染疾病的分級診療體系逐步建立,呼吸道多聯(lián)檢承擔的篩查功能正在釋放巨大的臨床需求。
同時,相比更高維度的分子診斷技術,呼吸道多聯(lián)檢基于PCR或者膠體金技術即可完成,無論產(chǎn)品合規(guī)、渠道資源還是臨床實踐,都十分成熟,極大縮短了商業(yè)化周期。更重要的是,在感染疾病精準診療被推進到落地性更強的深水區(qū)、市場競爭大局未定的當下,這個增長頗具增長潛力的呼吸道病原診斷,給每個闖入者都提供了足夠大的想象空間。
作為國內(nèi)參與人數(shù)最多、發(fā)生頻次最高的臨床實踐,呼吸道感染的診療流程已經(jīng)走向不得不變得邊緣。
一方面,傳統(tǒng)的呼吸道診療方案缺陷頗多,已經(jīng)難以為繼。以往,經(jīng)驗治療的邏輯主導著呼吸道感染的診治,國內(nèi)呼吸道病原診斷在臨床應用的局面沒有打開,部分患者沒有經(jīng)過病原學檢測,在未確定呼吸道病原體的情況下,就開始用藥。在基層醫(yī)療機構處理簡單感染的場景中,尤其如此。由此帶來的抗生素濫用,甚至病情貽誤,臨床風險高,也常常被詬病。
人們需要用更科學的方式,去應對每年都繞不開的呼吸道感染。
通常所稱的呼吸道疾病,可進一步分為上呼吸道感染和下呼吸道感染。其中,上呼吸道感染主要累及鼻腔、咽喉部等,常常引發(fā)鼻炎、鼻竇炎、咽炎等疾病。上呼吸道感染大多由病毒感染造成,數(shù)據(jù)顯示,70%~80%的上呼吸道感染病原體為病毒,另外20%~30%病原體為細菌。下呼吸道感染多為喉以下的氣管、支氣管感染及肺部感染,涉及的疾病包括支氣管炎、肺炎、肺結核等。下呼吸道感染的病原體組成更為復雜,主要包括細菌、支原體、衣原體、病毒、真菌等。
呼吸道感染的主要類別及病原體 圖片來源:英諾特生物招股書
大多數(shù)呼吸道感染可能呈現(xiàn)相似的臨床癥狀,比如發(fā)燒、咳嗽、鼻塞等。換言之,相似的感冒類癥狀背后,可能是不同類型的呼吸道病原體感染。以流感樣病例為例,根據(jù)過往經(jīng)驗,常見的呼吸道病原體包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、SARS-CoV-2病毒等病毒。此外,肺炎支原體、肺炎衣原體等病原體,也可能造成流感樣病例,并且以病毒為主的混合感染占比也不低。不同病原體感染,對應的用藥方案是完全不同的。
但實踐中,應對流感樣癥狀,人們首先會想到抗生素,臨床醫(yī)生也習慣于憑借經(jīng)驗對患者進行診斷治療,甚至直接采用抗病毒+抗生素的“大包圍”策略。一組關于流感質(zhì)控指標的調(diào)研顯示,在7個區(qū)域30個省市,296家兒童醫(yī)院及婦幼保健院中,呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原體檢測普及率不足45%,遠低于新冠和甲乙流病毒檢測90%的開展率。不過,開展病原體診斷并不等于送檢。此前有研究數(shù)據(jù)表明,目前,我國流感樣病例的病原學送檢率仍不足15%,但流感樣病例的抗病毒治療比例為33.8%。從這個意義上講,而使用抗病毒藥物的患者并不代表都進行病原學送檢,因為有些患者沒有送檢過病原學檢測就已經(jīng)用藥了。同時患者使用抗菌藥物前的病原學送檢率也低。
實際上,抗生素只對細菌、支原體感染有效,對僅由病毒造成的感染并沒有效果。對于支原體,只有特定的“大環(huán)內(nèi)酯類”抗生素才有療效。根據(jù)《中國抗生素健康素養(yǎng)與抗生素濫用的研究進展》,使用抗生素會對腸道菌群造成巨大、長期的影響,而腸道內(nèi)的微生物系統(tǒng)又和我們的免疫系統(tǒng)緊密相聯(lián)。不過,針對呼吸道合胞病毒(RSV),目前還沒有獲批的特效抗病毒治療藥物。
另一方面,近年來,監(jiān)管層面一直在大力推進呼吸道感染疾病的精準治療,完成病原診斷再用藥,正在成為新的臨床趨勢。
2021年,國家衛(wèi)健委《關于印發(fā)“提高住院患者抗菌藥物治療前病原學送檢率”專項行動指導意見的函》函中提出,接受抗菌藥物治療前的患者,病原學送檢率不低于50%,醫(yī)院感染患者,病原學送檢率不低于90%,接受兩個或以上重點藥物聯(lián)用患者,病原學送檢率應達到100%。
2023年11月,國家衛(wèi)健委發(fā)布關于《感染性疾病等4個專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(2023年版)》的通知,第一項指標規(guī)定了對抗流感病毒藥物使用前流感病原學診斷陽性率進行質(zhì)量控制。2024年2月,國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布《2024年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進目標的通知》,在2024年各專業(yè)質(zhì)控工作改進目標中明確的提出了,提高抗流感病毒藥物使用前流感病原學診斷陽性率, 提高住院患者抗菌藥物治療前病原學送檢率。
在這樣的背景下,越來越多的醫(yī)療器械廠家已經(jīng)意識到呼吸道病原體檢測市場的潛力而紛紛入局。據(jù)頭豹研究院測算,2019-2023年,呼吸道疾病檢測行業(yè)市場規(guī)模由78.21億元增長至120.96億元;預計2024年-2028年,其市場規(guī)模將由148.69億元增長至404.81億元,年復合增長率高達28.45%。
總之,呼吸道多聯(lián)檢大有可為。
越做越大的產(chǎn)品
在國內(nèi),呼吸道病原多聯(lián)檢并非新鮮事物。
早在2019年,賽沛 Xpert? 的Xpress Flu/RSV Assay 甲型 / 乙型流感及呼吸道合胞病毒核酸聯(lián)合檢測試劑盒(實時熒光 PCR 法)就進入國內(nèi)市場。而在更早之前,成都博奧、武漢中幟、寧波海爾施等國內(nèi)IVD企業(yè),則基于其他技術平臺開發(fā)了覆蓋更多呼吸道病原體的診斷試劑盒。
不過,這些診斷試劑并沒有在國內(nèi)打開市場。就在賽沛這款產(chǎn)品進入國內(nèi)的2019年,以呼吸道檢測市場規(guī)模占IVD整體市場規(guī)模比例計算,國內(nèi)呼吸道檢測滲透率僅為1.81%,而全球平均水平則達到14.77%。
如今回頭看,賽沛呼吸道三聯(lián)檢更重要的價值,不在于培育市場認知,而是驗證技術路徑。但國產(chǎn)呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品又走上了一條截然不同的道路。“現(xiàn)階段,很多呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的設計思路,是在賽沛三聯(lián)檢的基礎上做疊加,通常都會包含甲流病毒和乙流病毒,再從呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒等常見病原體中選擇增項。”李航向動脈網(wǎng)介紹到,這樣做可以降低呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的開發(fā)成本,減少注冊臨床試驗的陽性樣本入組數(shù)量,“往往增量病原體是競爭要點,但事先很難確定哪種病原體會大流行,存在一定的運氣成分。”
部分常見的呼吸道冰原多聯(lián)檢產(chǎn)品 數(shù)據(jù)來源:動脈網(wǎng)根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理
從某種意義上講,呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品的開發(fā),正陷入IVD行業(yè)的思維慣性,即做大而全的產(chǎn)品體系,去爭奪市場份額。在這個策略共識之下,新的呼吸道病原多聯(lián)檢產(chǎn)品所包含的病原體組合不斷擴大。2021年,在呼吸道三聯(lián)檢的基礎上,圣湘生物推出了五聯(lián)檢試劑盒,一次采樣,完成對甲流病毒、乙流病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和新冠病毒的同步檢測。同年,卓誠惠生的呼吸道五聯(lián)檢試劑實際上包含對7種病原體亞型的檢測,而將病原檢測的顆粒度做到特定亞型,也成為后來呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品開發(fā)的主流思路。
似乎納入的病原體種類越多,試劑盒的市場競爭力就越強。2024年5月,愛科睿特生物的十項呼吸道病原體檢測試劑盒(熒光PCR法)獲批上市,將病原體組合的體量推到新高度,對常見非細菌性病原體覆蓋率高達95.4%。然而,次月,捷諾生物十六項呼吸道病原體核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)被國家藥監(jiān)局不予注冊的消息,給這類狂奔的產(chǎn)品踩下剎車。實際上,超多重呼吸道病原體檢測產(chǎn)品注冊困難重重,在更早之前,一款15重呼吸道產(chǎn)品被不予注冊,另一款11重呼吸道產(chǎn)品主動終止注冊。
本質(zhì)而言,超多重呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品注冊受阻不是壞事。因為種類產(chǎn)品的核心優(yōu)勢不在多,而應該在精。
一方面,病原體增項的邊際效用遞減。就呼吸道病毒和細菌而言,即使是做15重的呼吸道檢測產(chǎn)品其病原譜覆蓋率也到達不了99%。同時,指標越多其邊際效應越明顯。比如,從三聯(lián)檢到五聯(lián)檢,覆蓋的病原譜可能從70%拓展到90%,而進一步增加到十聯(lián)檢,病原譜也僅多覆蓋5.4%。
另一方面,超多重的病原增項,帶來產(chǎn)品注冊時間成本的指數(shù)級增長。通常,十聯(lián)檢及以上的呼吸道超多重產(chǎn)品,需要的臨床樣本收集、臨床試驗、包容性時間相較于小/多聯(lián)檢而言更長。這是因為,臨床樣本并非是收集到一定樣本總數(shù)量即可,如果病原體組合中包含非常見類別,就會對特定病原體的陽性例數(shù)有新的要求,極大的拉長了樣本收集和臨床時間。
回到文章開頭的觀點,企業(yè)做呼吸道多聯(lián)檢的目的,是拿到分享即將到來的新一波市場機會的入場券。這背后的邏輯,要回歸臨床感染疾病診療的最核心需求,即提高抗流感病毒藥物使用前流感病原學診斷陽性率, 和住院患者抗菌藥物治療前病原學送檢率。
極致的技術追求,是競爭的手段,而不是這種工具的底色。
呼吸道多聯(lián)檢還會火多久?
文章開頭分析呼吸道多聯(lián)檢市場驟然發(fā)力時,有一個重要的背景信息沒有提及,即2023年冬天到2024年早春,國內(nèi)呼吸道感染呈現(xiàn)出新的特點。甲流、乙流、呼吸道合胞病毒幾乎同時肆虐,人們反復出現(xiàn)流感癥狀,但可能每次感染的病毒都不一樣。于是,做呼吸道多聯(lián)檢顯得更有必要。
在這之前,人們更習慣于把針對特定病原的單檢產(chǎn)品用在成人世界,因為免疫屏障相對健全的成年人,能夠抵抗大多數(shù)病原體的侵襲,往往只有一種特別強的病原體,可以在短期內(nèi)普遍感染大量人群。
“多重交叉感染不太可能持續(xù)發(fā)生,可能明年就恢復以往的狀態(tài)了。”談及對于未來的呼吸道感染病流行趨勢,一些從業(yè)者的判斷并不樂觀。不過,更多的人帶著理性的樂觀態(tài)度,積極開發(fā)性能更強的呼吸道多聯(lián)檢產(chǎn)品。
首先,從海外經(jīng)驗看,管控政策優(yōu)化后的第二年,呼吸道感染仍然高發(fā)。在美國,2015年至2019年間,門診流感樣病例總數(shù)逐年攀升,執(zhí)行不同程度集中管控的2020年和2021年,這一數(shù)據(jù)相對減少。2021年下半年,美國各地基本復工復學,次年的門診流感養(yǎng)病例總數(shù)上報達到2019年的2倍,2023年的數(shù)據(jù)較上年略有下降,但仍顯著超出疫情前水平。
其次,在醫(yī)保控費壓力之下,醫(yī)院有動力通過更精準的診斷,來進行更有效的治療。李航向動脈網(wǎng)透露,盡管超多重呼吸道病原檢測試劑盒在產(chǎn)品注冊端受阻,在臨床應用種卻頗受歡迎,多家呼吸道分子檢測企業(yè)在小聯(lián)檢產(chǎn)品的基礎上,推出了包含20項,甚至40項病原體的檢測服務。在一個呼吸道多聯(lián)檢的行業(yè)群,從業(yè)者們也紛紛表示,現(xiàn)階段,臨床醫(yī)生甚至會主動對多聯(lián)檢產(chǎn)品的供應和迭代提出要求。
最后,據(jù)公開資料顯示,國內(nèi)的PCR實驗室數(shù)量從疫情前的約2000家激增至峰值時的14000家,這些實驗室被有效轉(zhuǎn)化為可持續(xù)發(fā)展的資源。而爭奪這超萬家分子實驗室承接的新增臨床檢測需求,也成為呼吸道多聯(lián)檢企業(yè)主動壓縮利潤空間,去提供更優(yōu)質(zhì)服務的重要動力。有從業(yè)者表示,除了呼吸道多聯(lián)檢,他所在的團隊已經(jīng)嘗試開發(fā)應用于其他疾病大類的多聯(lián)檢產(chǎn)品,來提前布局國內(nèi)PCR實驗室的臨床需求。
那么,數(shù)月后的呼吸道多聯(lián)檢市場是否會如期再度火爆?我們拭目以待。
轉(zhuǎn)載來源:動脈網(wǎng) 作者:王世薇