6月18日，Day One Biopharmaceuticals（Nasdaq：DAWN）宣布，其以潛在總金額超12億美元獲得MabCare Therapeutics（麥科思生物）旗下MTX-13在全球（大中華區(qū)除外）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

MTX-13是一種靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的新型ADC（抗體偶聯(lián)藥物）。2024年4月，美國FDA已批準(zhǔn)MTX-13 的研究性新藥（IND）申請。Day One 預(yù)計(jì)首位患者將在 2024 年第四季度或 2025 年第一季度進(jìn)行 I 期研究。

2024年開年以來，我國ADC交易依然如火如荼，MNC（跨國藥企）為尋求第二增長曲線和下一個盈利點(diǎn)，不斷尋求高質(zhì)量ADC產(chǎn)品，持續(xù)對ADC管線甚至是企業(yè)進(jìn)行收并購。方正證券更是在其研報(bào)中直指，“ADC無疑將成為2024年的頂流賽道。”

但硬幣的另一面，也有企業(yè)在ADC藥物研發(fā)中遇阻。日前，BioNTech SE（Nasdaq: BNTX）披露公告稱，其從合作伙伴MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd (宜聯(lián)生物) 處獲悉，美國FDA已對其在研產(chǎn)品HER3 ADC藥物BNT326/YL202的多中心、開放標(biāo)簽、首次人體I期臨床進(jìn)行部分?jǐn)R置。

“FDA的Partial Hold（部分?jǐn)R置）并不少見，有些臨床試驗(yàn)曾在被叫停幾個月后恢復(fù)進(jìn)行。”有券商分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋，“MNC面臨的專利懸崖問題，缺口大約有上千億美元，未來MNC還會繼續(xù)在全球范圍內(nèi)尋找合適的BD項(xiàng)目，ADC作為一個風(fēng)口，剛好中國有一批優(yōu)秀的ADC企業(yè)成長起來，將與MNC‘雙向奔赴’。”

重磅交易頻現(xiàn)，安全性不容忽視

YL202/BNT326是BioNTech在2023年10月，以超過10億美元的潛在總金額，與宜聯(lián)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議的ADC項(xiàng)目。

根據(jù)宜聯(lián)生物在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上首次報(bào)告的YL202臨床數(shù)據(jù)，截至2024年4月16日，在中、美同步開展的I期臨床爬坡共計(jì)入組55人（非小細(xì)胞肺癌40人，乳腺癌15人），累計(jì)爬坡7個劑量組（0.5 – 5.5 mg/kg Q3W）。

其中，安全性方面，爬坡過程中，5.5mg/kg劑量組下出現(xiàn)一例DLT事件（三級粒缺伴發(fā)熱）。在回填過程中，4.0mg/kg和5.5mg/kg劑量組下分別出現(xiàn)2例（中性粒和血細(xì)胞減少）和1例受試者死亡（新冠感染后間質(zhì)性肺炎）。基于以上劑量探索觀察，該研究在結(jié)論中指出后續(xù)將著重于4.0mg/kg以下劑量開展YL202的進(jìn)一步開發(fā)。

或是基于上述數(shù)據(jù)，BioNTech公開的資料顯示，美國FDA已向宜聯(lián)生物表達(dá)了擔(dān)憂，即BNT326/YL202在較高劑量下可能會使受試者面臨不合理的重大疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)。這也是FDA對BNT326/YL202的臨床進(jìn)行部分?jǐn)R置的主要原因。

業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)認(rèn)為，若問題集中在YL202藥物本身，則風(fēng)險(xiǎn)相對可控；若根源在于ADC技術(shù)平臺（TMALIN），目前宜聯(lián)生物有8條在研管線依托于此平臺構(gòu)建，潛在的連鎖反應(yīng)不容忽視。

“為滿足FDA的要求，需要采取一些措施，包括審查臨床和安全數(shù)據(jù)，并與該局共享現(xiàn)有的藥理學(xué)數(shù)據(jù)，同時在研究者手冊中提供更多有關(guān)安全性結(jié)論的信息。宜聯(lián)生物已采取行動暫停在美國招募新患者。”BioNTech公告顯示。

而就在上個月，BioNTech剛與宜聯(lián)生物達(dá)成一項(xiàng)新的戰(zhàn)略合作，BioNTech以超18億美元獲得宜聯(lián)生物TMALIN? ADC技術(shù)平臺開發(fā)針對限定的某幾個前沿創(chuàng)新靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品的獨(dú)家選擇權(quán)及相應(yīng)全球獨(dú)家許可。

此次BNT326/YL202臨床的意外擱置是否為雙方的持續(xù)合作增添不確定性，尚待觀察。

但不容忽視的是，繼PD-1之后，ADC藥物將我國License-out推向新的高潮，2024年來依然頻現(xiàn)重磅交易。

舉例來看，羅氏以10.5億美元獲得宜聯(lián)生物的YL211；ArriVent以6.155億美元獲得康寧杰瑞的ADC技術(shù)平臺。Genmab此前也宣布以18億美元現(xiàn)金收購普方生物（ProfoundBio, Inc.），從而獲得普方生物三個處于臨床階段的ADC候選藥物的全部權(quán)益。

“ADC其實(shí)特別適合中國公司，中國有很好的基礎(chǔ)設(shè)施，有很多CDMO（定制研發(fā)生產(chǎn)）企業(yè)。受益于這些平臺，可以高效鏈接到不同的靶點(diǎn)，變成很有競爭力的產(chǎn)品管線進(jìn)入臨床。”有企業(yè)高管告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，“從過往ADC的重磅交易中也可以驗(yàn)證，可以說是我國首次在新藥領(lǐng)域有如此亮眼的表現(xiàn)。”

我國創(chuàng)新藥企頻頻License-out背后，企業(yè)如何在選擇合作伙伴時把控風(fēng)險(xiǎn)？上述券商分析師認(rèn)為，“首先，需要明確合作的目標(biāo)和預(yù)期效果；其次，要對合作伙伴進(jìn)行充分的了解，包括其技術(shù)實(shí)力、市場表現(xiàn)、管理團(tuán)隊(duì)的能力等。同時，還需要對合作內(nèi)容和條款進(jìn)行詳細(xì)的談判和確認(rèn)，以防止未來出現(xiàn)爭議和風(fēng)險(xiǎn)。最后，需要設(shè)立合理的監(jiān)管和評估機(jī)制，確保合作關(guān)系的健康和持續(xù)發(fā)展。”

全球銷售額已突破百億美元

經(jīng)過十幾年的發(fā)展，ADC技術(shù)逐漸成熟，成果持續(xù)落地。據(jù)開源證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，截至 2024 年 6 月 7 日，全球已有超過370款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床階段，15 款藥物獲批上市。在我國，有超過 160 款 ADC 藥物進(jìn)入臨床階段，其中 7 款已經(jīng)獲批上市。

隨著產(chǎn)品獲批上市，ADC全球銷售總額快速增長，由2012年的1.4億美元增長至2022年的77億美元，藥融云醫(yī)藥大數(shù)據(jù)顯示在2023年已突破“百億美元大關(guān)”，成為ADC領(lǐng)域重要的里程碑事件。其中銷售額超過20億美元的ADC藥物有2款，分別是第一三共/阿斯利康的Enhertu（23.15億美元，+113%）和羅氏的Kadcyla（22.29億美元，+4%）。

據(jù)MNC陸續(xù)披露的2024Q1財(cái)報(bào)，腫瘤和自免是創(chuàng)收的重要領(lǐng)域，ADC是重點(diǎn)布局增收策略的一環(huán)。報(bào)告期內(nèi)，羅氏的ADC產(chǎn)品Polivy （靶向CD79b）營收增速達(dá)到81%；Enhertu全球銷售額達(dá)4.61億美元，同比增長79%。

而隨著入局者眾多，市場對ADC是否會重蹈PD-1“內(nèi)卷”之覆轍也多有擔(dān)憂。

中國銀河證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，目前全球進(jìn)入臨床階段的ADC靶點(diǎn)中，HER2占比超過20%，獲得第一三共、羅氏、輝瑞等海外大型藥企的青睞，賽道較為擁擠；其余像EGFR、TROP-2、Claudin18.2等熱門靶點(diǎn)也有多家企業(yè)進(jìn)行布局。臨床前的ADC靶點(diǎn)則布局較為分散，多樣化靶點(diǎn)預(yù)示著未來巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

“國內(nèi)ADC處于剛起步階段，未來3-5年內(nèi)會有一批優(yōu)異的差異化產(chǎn)品上市。”在上述企業(yè)高管看來，未來ADC可以從兩個維度進(jìn)行突破，一方面是做好下一代ADC平臺，另一方面，從靶點(diǎn)的維度出發(fā)，從疾病領(lǐng)域來看，抗體偶聯(lián)藥物未來發(fā)展趨勢是從肺癌、乳腺癌擴(kuò)展到尿路上皮癌，結(jié)直腸癌等其他癌種，從腫瘤治療擴(kuò)展到自身免疫性疾病，代謝類疾病等慢性疾病。

而對于創(chuàng)新藥企，常面臨著資金匱乏和新藥上市前漫長等待期的困境，布局ADC的Biotech也難以幸免。如此，“牽手”跨國藥企成為現(xiàn)下眾多Biotech的選擇之一，這也意味著ADC“出海”迎來加速度。

“ADC本身要具有全球競爭的實(shí)力，意味著投入不菲，需要企業(yè)儲備充足的現(xiàn)金流。MNC達(dá)成海外授權(quán)，獲得的收益可以支持進(jìn)一步研發(fā)。”該企業(yè)高管補(bǔ)充，“隨著實(shí)力逐漸增強(qiáng)，可以在海外搭建獨(dú)立的臨床團(tuán)隊(duì)，建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)與渠道，從而實(shí)現(xiàn)中國藥企走向全球的目標(biāo)。”

華金證券研報(bào)顯示，隨著ADC在研管線適應(yīng)癥及靶點(diǎn)布局不斷豐富，全球ADC市場有望繼續(xù)以30%的高復(fù)合增速增至2030年的647億美元。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者：韓利明