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    通過AI算法發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病診斷新型標(biāo)志物 復(fù)旦大學(xué)程煒:可提前15年預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

    林姿辰2024-09-10 11:16

    每3秒,全球就會(huì)多1位癡呆患者,其中約60%~80%會(huì)被確診為阿爾茨海默病(AD)。而在中國,AD患者已經(jīng)超過1000萬人,醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)每年1.6萬億元。

    提高AD早期就診率,抓住黃金干預(yù)時(shí)間窗,是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的AD診療策略。今年7月,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜,聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院的馮建峰/程煒團(tuán)隊(duì),在Nature Human Behavior發(fā)表論文揭開了一種新生物標(biāo)志物YWHAG的面紗。

    9月6日上午,在由每日經(jīng)濟(jì)新聞主辦的2024 Inclusion·外灘大會(huì)見解論壇“AI醫(yī)藥革命:產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新之路”上,復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究員程煒對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了詳盡介紹。他表示,新型標(biāo)志物的挖掘和早期識(shí)別離不開大數(shù)據(jù)和AI算法的助力,“一管血測(cè)AD”的時(shí)代已經(jīng)近了。

    圖片來源:主辦方提供 

    大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖

    作為一種連續(xù)發(fā)展長(zhǎng)達(dá)10年~20年的老年疾病,阿爾茨海默病的早期干預(yù)是治療關(guān)鍵。根據(jù)2023年發(fā)表在Nature Human Behaviour的一項(xiàng)研究,如果在AD早期借助藥物或訓(xùn)練調(diào)節(jié)既往病史、生活方式、身體指標(biāo)等可控因素,可降低47%~72.6%的AD的發(fā)生。

    但在國內(nèi),AD患者的臨床早期就診率只有14%。程煒表示,這是因?yàn)锳D起病隱匿,各階段生物學(xué)指標(biāo)演化規(guī)律尚不清晰,早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型的準(zhǔn)確率與解釋性不足,導(dǎo)致AD的早期識(shí)別和預(yù)測(cè)非常困難,而這也在很大程度上影響了單抗藥物等AD治療藥物的療效。

    因此,獲取AD患者的非臨床數(shù)據(jù),構(gòu)建早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型,是AI輔助AD早期預(yù)防和診治的關(guān)鍵,其中大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖。

    程煒介紹,目前,國內(nèi)外圍繞AD建立了大量的隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。例如,英國的UK Biobank是一個(gè)涵蓋社區(qū)人群的大型數(shù)據(jù)庫,跟蹤了約50萬名35歲~50歲參與者近20年的生活方式和生化指標(biāo);美國的All of Us則囊括了約100萬名社區(qū)成員,通過結(jié)合體檢機(jī)構(gòu)和臨床樣本的數(shù)據(jù),構(gòu)建了一個(gè)龐大的美國人群健康隊(duì)列。

    參照國外的研究,中國也在衰老和癡呆社區(qū)隊(duì)列上進(jìn)行了大量投入。目前,由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授領(lǐng)導(dǎo)的科技創(chuàng)新2030——“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目,已經(jīng)依托華山醫(yī)院在全國范圍內(nèi)建立了社區(qū)腦健康衰老隊(duì)列(head隊(duì)列),旨在在中國不同地區(qū)招募2萬名參與者,通過長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行縱向研究,描繪個(gè)體從健康狀態(tài)逐漸發(fā)展到癡呆癥狀的全過程。

    此外,AI算法在老年腦疾病智能診療、推動(dòng)老年健康領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。例如,結(jié)合AI算法和醫(yī)院病例數(shù)據(jù),可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè);通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合,應(yīng)用深度學(xué)習(xí)算法,可以對(duì)不同AD亞型做出精準(zhǔn)預(yù)測(cè),精度超過臨床專家。

    YWHAG可作為AD早期診斷、預(yù)警指標(biāo)

    “有了大數(shù)據(jù),也有了AI算法,我們做的就是通過它們發(fā)現(xiàn)AD診斷新型標(biāo)志物。”程煒表示,AD從無癥狀期發(fā)展到有癥狀期大約需要20年,而腦脊液生物標(biāo)志物在AD病程中最先發(fā)生變化,因此團(tuán)隊(duì)的首個(gè)研究工作是聚焦大規(guī)模人群的腦脊液蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù),并基于這些數(shù)據(jù)開發(fā)出一種生成分析算法,識(shí)別與AD相關(guān)的蛋白質(zhì)。

    在這一過程中,團(tuán)隊(duì)從數(shù)千種腦脊液蛋白質(zhì)中篩選出多個(gè)與AD顯著相關(guān)的生物標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)YWHAG、SMOC1、PIGR與TMOD2是AD診斷最重要的蛋白。根據(jù)四個(gè)蛋白構(gòu)建的AI模型,四個(gè)蛋白在AUC(此值越接近1,模型的診斷能力越好)上達(dá)到0.987的高準(zhǔn)確度,超過了傳統(tǒng)的Aβ42生物標(biāo)志物;即便只使用YWHAG單個(gè)蛋白,也能實(shí)現(xiàn)0.97的準(zhǔn)確率。

    為了驗(yàn)證該模型的泛化能力,研究者還將其應(yīng)用到尸檢病理隊(duì)列和獨(dú)立外部隊(duì)列中,發(fā)現(xiàn)上述蛋白仍能以高AUC值準(zhǔn)確判斷個(gè)體是否患有AD,其中YWHAG在尸檢病理隊(duì)列和獨(dú)立外部隊(duì)列中診斷AUC達(dá)0.83和0.93,并且YWHAG能夠預(yù)測(cè)從認(rèn)知正常向前驅(qū)期AD的轉(zhuǎn)化,以及從MCI(輕度認(rèn)知障礙)向AD癡呆的轉(zhuǎn)化,與AD核心病理標(biāo)志物以及認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。

    除了診斷,這些蛋白是否可用于AD預(yù)警呢?程煒?biāo)诘难芯繄F(tuán)隊(duì)還從臨床角度考察了這些蛋白質(zhì)的縱向預(yù)測(cè)能力,即通過基線時(shí)蛋白質(zhì)水平的高低將人群分為兩組,可觀察到高水平組隨著時(shí)間推移,發(fā)病人群逐漸增加,從而證明了這些蛋白質(zhì)可作為早期預(yù)警指標(biāo)。另外,研究還探討了這些蛋白質(zhì)與β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等AD經(jīng)典病理標(biāo)志物的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)它們高度相關(guān)。

    基線與隨訪 圖片來源:演講者供圖

    血液檢測(cè)能提前15年預(yù)警AD風(fēng)險(xiǎn)

    “不過,這些新的生物標(biāo)志物和此前的生物標(biāo)志物的性能差不多,更重要的還是要看它們能不能在血液中被檢測(cè)出來。”程煒說。

    目前,AD早期診斷可以通過腦脊液檢測(cè)或PET(正電子發(fā)射斷層成像)測(cè)量進(jìn)行,但前者是有創(chuàng)檢測(cè),后者相當(dāng)昂貴。因此,程煒的團(tuán)隊(duì)將研究對(duì)象從腦脊液蛋白質(zhì)組轉(zhuǎn)到血液蛋白質(zhì)組,希望找到公眾更容易接受的檢測(cè)方式。

    好消息是,研究團(tuán)隊(duì)基于11種血液蛋白構(gòu)建的AD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型,AUC達(dá)到0.85左右;生存分析表明GFAP、NEFL、GDF15等蛋白與各種癡呆發(fā)病相關(guān),且這些蛋白質(zhì)在AD患者發(fā)病前15年就已表現(xiàn)出顯著差異。而且,GFAP這一蛋白質(zhì)還顯示出特異性,僅對(duì)AD有預(yù)測(cè)價(jià)值。

    基于此,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)模型,通過效果值方法對(duì)蛋白質(zhì)的重要性進(jìn)行排序,結(jié)果與臨床發(fā)現(xiàn)高度一致。最終,團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能夠提前15年預(yù)測(cè)AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于AD的蛋白組合,聯(lián)合模型AUC可以達(dá)到0.854,對(duì)于癡呆AUC可以達(dá)到0.841,為社區(qū)篩查提供了潛在可能。

    但程煒指出,蛋白質(zhì)的檢測(cè)成本仍然比較昂貴,為了使模型更便于推廣,團(tuán)隊(duì)基于UK Biobank的50萬人縱向隨訪數(shù)據(jù),繪制了AD臨床診斷前15年多維度表型的變化軌跡,并基于顯著變化的指標(biāo)構(gòu)建了簡(jiǎn)易的AD預(yù)測(cè)模型,該模型僅依賴于血漿GFAP與簡(jiǎn)便的人口學(xué)特征,AUC就可以達(dá)到0.872。

    “其實(shí)除了AD,我們還希望將模型推廣到其他老年疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。”程煒透露,目前團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了基于血液蛋白組學(xué)的多疾病早期預(yù)測(cè)模型、基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的蛋白風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,他認(rèn)為未來通過數(shù)字化平臺(tái)和大模型框架,可以實(shí)現(xiàn)更多社區(qū)人群、更多疾病的早期預(yù)警和干預(yù)。

    轉(zhuǎn)載來源:每日經(jīng)濟(jì)新聞 作者: 林姿辰

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