諾和諾德和禮來的GLP-1減肥藥上市,是減重領(lǐng)域的一個重大事件。在將藥物推向上市的過程中,兩家公司也在不斷宣布,它們的藥物還具有多種額外的潛在好處——遏制成癮,降低心血管疾病患者死亡、中風(fēng)和心臟病發(fā)作的風(fēng)險,預(yù)防2型糖尿病合并慢性腎病患者的腎損傷進展,緩解睡眠呼吸暫停癥狀,減緩帕金森病的發(fā)展,延緩認(rèn)知能力的下降,改善脂肪肝和HIV(艾滋病毒)并發(fā)癥……數(shù)百項臨床試驗測試了這類藥物對這些疾病的作用。
除此之外,研究人員也想知道這類藥物對抑郁癥和焦慮癥是否有效,還有研究人員正在探索它們?nèi)绾斡绊懮芰Αρ装Y的作用。這樣看來,這類在網(wǎng)絡(luò)上被稱為“減肥神藥”的藥物,似乎有可能成為“萬能藥”。
GLP-1的全稱是“胰高血糖素樣肽-1”,它是一種天然存在于腸道的多肽,可以通過增強胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖,還能延緩胃排空速度,利用中樞神經(jīng)抑制食欲,起到減肥作用。
“我們正處于一個階段,基于GLP-1的藥物被認(rèn)為是治療陽光下各種疾病的潛在治療方法。”美國密歇根大學(xué)安娜堡分校(University of Michigan in Ann Arbor)的肥胖研究專家蘭迪·西利(Randy Seeley)說。
據(jù)《自然》(Nature)雜志2024年9月25日報道,現(xiàn)在,科學(xué)家們認(rèn)為到了探索GLP-1藥物治療各類疾病的作用機制的時候。加拿大多倫多大學(xué)(University of Toronto)的內(nèi)分泌學(xué)家丹尼爾·德魯克(Daniel Drucker)說,對于大多數(shù)臨床醫(yī)生和尋求治療的人來說,有效且安全的藥物可能就足夠了,但是若試圖利用可能的治療效果使下一代藥物變得更好,應(yīng)該知道它在哪里起作用以及它是如何起作用的。
“可能需要數(shù)年時間才能證明這些藥物在哪些情況下是有用的。了解它們的工作原理可能更難。例如,對于心血管疾病患者,GLP-1藥物起作用的原因似乎很簡單:減肥提供了大部分好處。但是在成癮和帕金森病等疾病中觀察到的影響涉及其他機制,這些機制遠(yuǎn)未被解開。”《自然》雜志寫道。
據(jù)《自然》報道,在美國馬里蘭州巴爾的摩(Baltimore, Maryland)的一家酒吧里,科學(xué)家們正在研究GLP-1藥物是否可以抑制對酒精的渴望。這家酒吧實際上是一個實驗室,只有科學(xué)家或藥物試驗志愿者會來訪。
過去有一些動物研究和電子健康記錄的分析表明GLP-1減肥藥減少了從酒精到煙草使用的多種渴望或成癮。但要確證其作用,還需要進行大規(guī)模的隨機臨床試驗。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的成癮研究員Lorenzo Leggio正在前述酒吧領(lǐng)導(dǎo)一項這樣的試驗,在這項試驗中,一些人服用減肥藥司美格魯肽 (商品名:Wegovy),另一些人服用安慰劑。志愿者坐在吧臺前,可以看到、聞到和拿著他們最喜歡的飲料,同時接受測試,例如回答關(guān)于他們渴望的問題。另外,在參與者查看酒精圖片的同時,研究者會掃描他們的大腦。
Leggio說,厘清GLP-1藥物的作用機制可能有助于解釋為什么有些人對藥物的反應(yīng)比其他人更好,以及如何減輕潛在的副作用,例如惡心、便秘、肌肉質(zhì)量減少和胰腺炎(在極少數(shù)情況下會出現(xiàn))。
據(jù)《自然》報道,肥胖藥物的關(guān)鍵特性是它們模仿天然的GLP-1激素并激活它通常靶向的相同受體。但是,由于合成藥物的壽命很長,GLP-1藥物的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了它們復(fù)制的激素的作用。
人體內(nèi)有兩個天然的GLP-1系統(tǒng):一個在腸道,一個在大腦。每餐后,腸道內(nèi)壁的細(xì)胞會產(chǎn)生 GLP-1。這會刺激胰腺釋放胰島素,這有助于調(diào)節(jié)血糖水平、抑制食欲和減慢消化速度。第二個系統(tǒng)僅在特定條件下激活,例如大餐后或響應(yīng)感染等壓力源。在這些情況下,后腦(大腦的下背部區(qū)域,包括腦干的一部分)中的神經(jīng)元也可以產(chǎn)生 GLP-1,并且大腦中的許多神經(jīng)元都有這種激素的受體。它們包括那些參與食欲控制、情緒調(diào)節(jié)、獎勵和運動的人。
曾經(jīng)有人認(rèn)為,腸道GLP-1通過迷走神經(jīng)(通過腦干向上)發(fā)出信號來與后腦神經(jīng)元進行交流。但研究發(fā)現(xiàn),這兩個系統(tǒng)通常不會相互作用,腸道激素在釋放到血液中后會迅速代謝,在幾分鐘內(nèi)就會消失。相比之下,合成GLP-1藥物在體內(nèi)的持續(xù)時間要長得多——司美格魯肽和tirzepatide(替爾泊肽,禮來)的半衰期為一周或更長,這使它們有更好的機會進入大腦。
美國賓夕法尼亞州立大學(xué)(Penn State University)和瑞典哥德堡大學(xué)(University of Gothenburg)的神經(jīng)科學(xué)家卡羅琳娜·斯基比卡(Karolina Skibicka)說,GLP-1藥物很可能針對外周器官和大腦中的GLP-1受體——為什么它們不僅在治療肥胖癥方面如此成功,而且在治療其他疾病方面也有潛力,這是部分原因。
目前尚不清楚這些藥物深入大腦的程度。動物研究表明,部分GLP-1藥物可以穿過血腦屏障(血腦屏障是決定哪些物質(zhì)可以進入大腦的保護層)。但一些科學(xué)家表示,這些藥物無法深入滲透,只能進入血腦屏障可能存在漏洞的某些區(qū)域,從那里觸發(fā)一連串信號。
西利說,我們應(yīng)該對GLP-1藥物保持謹(jǐn)慎,尤其是在決定沒有超重或肥胖的人是否應(yīng)該服用這些藥物時,考慮到它們的副作用。美國耶魯大學(xué)(Yale University)的神經(jīng)科學(xué)家塔馬斯·霍瓦特(Tamas Horvath)質(zhì)疑將這些藥物描繪成“萬能藥”的行為,因為到目前為止,研究人員仍然不知道這些藥物的長期影響可能是什么。
參考資料:https://www.nature.com/articles/d41586-024-03074-1#ref-CR2
轉(zhuǎn)載來源:澎湃新聞 作者:曹年潤