經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 瞿依賢 王昕/文 6月中旬，美國藥企艾伯維（AbbVie）旗下公司Pharmacyclics指控百濟(jì)神州BTK抑制劑澤布替尼侵犯專利，并已在美國地方法院提起訴訟。

這一指控旋即引起軒然大波，百濟(jì)神州A+H股價雙雙遭遇重挫，醫(yī)藥領(lǐng)域激烈討論，一方觀點(diǎn)認(rèn)為，侵權(quán)指控只是跨國巨頭們慣常的專利“伎倆”，兩款藥的分子結(jié)構(gòu)完全不一樣，專利侵權(quán)無從說起；但也有人認(rèn)為，艾伯維擅于打?qū)＠m紛，這次從專利申請到指控都是有備而來，澤布替尼落在對方新專利范圍內(nèi)，百濟(jì)挑戰(zhàn)專利會比較麻煩。

作為國內(nèi)最負(fù)盛名的創(chuàng)新藥，澤布替尼頭頂眾多光環(huán)，它是第一款在美國獲批的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，從銷售表現(xiàn)看，已經(jīng)影響了伊布替尼的市場，在美國的市占率提升至10%。

捍衛(wèi)澤布替尼的原創(chuàng)性成為百濟(jì)神州的不二選擇。針對指控，百濟(jì)神州高級副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來對經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，澤布替尼在研發(fā)的時候已經(jīng)做了很多專利布局，百濟(jì)一定會不遺余力地維護(hù)自己在專利上的空間。

劍拔弩張的氛圍已經(jīng)烘托到位，接下來可能是曠日持久的交鋒。

藥企之間的專利訴訟從來不是新鮮事，對中國創(chuàng)新藥企而言，應(yīng)對國際制藥巨頭的專利訴訟、掌握國際醫(yī)藥市場的游戲規(guī)則，都是成長的必修課。

嶄新的專利和起訴

6月13日，Pharmacyclics公司的專利US11672803（以下簡稱“803專利”）獲得授權(quán)，標(biāo)題為“BTK抑制劑的使用”。

Pharmacyclics公司此項專利一共有24項權(quán)利要求（Claims），核心權(quán)利要求1是不可逆BTK抑制劑用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL），同時給出了該不可逆BTK抑制劑的結(jié)構(gòu)通式。

澤布替尼是一種不可逆的BTK抑制劑。

根據(jù)Pharmacyclics公司的主張，百濟(jì)神州澤布替尼的結(jié)構(gòu)通式落在該不可逆BTK抑制劑的結(jié)構(gòu)通式內(nèi)。醫(yī)療保健提供者和患者根據(jù)標(biāo)簽指示使用澤布替尼治療CLL/SLL，直接侵犯了803專利的多項權(quán)利要求。

醫(yī)藥研發(fā)申請專利布局策略主要有三種：保護(hù)性專利布局、儲備性專利布局及對抗性專利布局三種，分別起到保護(hù)自身、為未來迭代等做準(zhǔn)備以及抵御競爭對手的作用，優(yōu)秀的專利策略能最大化保證自己的利益。而隨著藥物的上市，企業(yè)可能會從最開始的化合物專利慢慢申請擴(kuò)大專利范圍，這也是藥企專利訴訟頻繁的原因之一。專利常新，訴訟常新。

Pharmacyclics公司在2006年2月申請了伊布替尼的核心化合物專利，2009年獲授權(quán)。2020年6月，Pharmacyclics公司遞交803專利申請嘗試擴(kuò)大保護(hù)范圍，并且在專利審查過程中修改了具體的內(nèi)容，2023年6月13日獲得授權(quán)。

服務(wù)過多家跨國藥企、主要從事專利相關(guān)法律意見和咨詢的美國專利律師辛筱斑發(fā)文指出，從發(fā)起訴訟的時間和在803專利申請過程中對權(quán)利要求的修改過程，可以看出艾伯維的訴訟大概是有備而來。

從時間線看，澤布替尼2019年11月在美國獲批上市，上述803專利在2020年6月提交申請。澤布替尼2023年1月在美國獲批用于治療CLL/SLL成人患者，Pharmacyclics公司在6月獲得專利授權(quán)后就提起了專利訴訟。

頭對頭

澤布替尼是中國首個在美獲批的創(chuàng)新抗癌藥，2019年11月在美獲批的適應(yīng)癥為成人套細(xì)胞淋巴瘤。此后，這款藥物陸續(xù)在美獲批多個適應(yīng)癥。

2022年，澤布替尼全球銷售額為5.65億美元，同比增長159%；在美國市場的銷售額為3.9億美元，同比增長237%。

今年1月在美獲批CLL/SLL適應(yīng)癥后，澤布替尼銷售額大幅增長，一季度全球收入達(dá)2.114億美元，其中美國市場銷售額為1.388億美元，同比增長均超一倍。目前，澤布替尼在美國市場的收入已占其全球銷售額近七成，從銷售數(shù)據(jù)來看，是出海表現(xiàn)最出色的中國創(chuàng)新藥。

而伊布替尼是BTK抑制劑賽道上的first-in-class產(chǎn)品，也是艾伯維的核心品種。

2013年11月，伊布替尼獲美國FDA批準(zhǔn)上市，當(dāng)年實(shí)現(xiàn)6.92億美元銷售額，到2021年，全球銷售收入已達(dá)96.83億美元。

但2022年，該藥銷售額45.68億美元，同比下滑15.5%，這也是該藥物歷年來首次銷售下滑。下滑幅度在今年第一季度進(jìn)一步拉大，伊布替尼實(shí)現(xiàn)收入8.78億美元，同比下滑25.2%。

伊布替尼的收入仍有著絕對優(yōu)勢，但相反的增長曲線，也將澤布替尼和伊布替尼的戰(zhàn)事無限拉近。

其實(shí)更早的時候，兩者在療效上已經(jīng)展開了正面交鋒，澤布替尼曾因在與伊布替尼“頭對頭”的研究中顯示出更優(yōu)的療效而大放異彩，也確定其同類最優(yōu)（best-in-class）的地位。“頭對頭”可視為兩種藥物的“直接單挑”，指采用臨床上已使用的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗(yàn)條件下開展的臨床試驗(yàn)。

汪來曾透露，僅在臨床試驗(yàn)中購買伊布替尼，百濟(jì)神州的花費(fèi)就超過1億美元。

6月16日，百濟(jì)神州在針對訴訟事件的回應(yīng)公告中提及：在一項評估澤布替尼頭對頭對比伊布替尼、用于治療R/R CLL/SLL的ALPINE試驗(yàn)中，澤布替尼展示了相比伊布替尼更優(yōu)越的療效（包括PFS和ORR）以及安全性（房顫）。該結(jié)果已經(jīng)于2022年12月舉辦的美國血液學(xué)會年會上作為最新突破摘要進(jìn)行發(fā)表。

越過高山

對中國創(chuàng)新藥企來說，“出海”這門必修課某種程度上一定包含了應(yīng)對跨國制藥巨頭提起的專利訴訟。除了在初始研發(fā)上“打鐵還需自身硬”外，要進(jìn)入國際市場、比肩強(qiáng)悍的巨頭們，接受并妥善處理對手們早已駕輕就熟的游戲規(guī)則，同樣很重要，這其中就包括并不新鮮的專利訴訟。

單看艾伯維的發(fā)展史，這并非其第一次通過專利訴訟的方式來“維護(hù)”自己的利益。

比如被稱為“藥王”的修美樂（阿達(dá)木單抗，2022年全球銷售額為212.4億美元），從1994年申請第一件專利，到2018年在歐美日三國共申請了386項專利，其中在美國的247項專利中有89%是上市后才申請的。

修美樂在美國的專利權(quán)本該在2016年到期，但在過去多年，艾伯維不斷在制造和管理上進(jìn)行細(xì)微修改以申請新專利，給競爭者設(shè)置了重重障礙，最終修美樂在美國市場擁有了21年的市場獨(dú)占權(quán)，銷售額也11年排名全球第一。

跨國藥企與中國本土藥企的專利糾紛也不鮮見。

羅氏制藥流感藥物速福達(dá)（瑪巴洛沙韋片）于2021年4月在中國獲批上市。2022年10月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的仿制藥就已在國內(nèi)獲批上市。羅氏制藥去年10月公開表示已經(jīng)對石藥歐意公司提起“專利鏈接訴訟”。

羅氏制藥稱，瑪巴洛沙韋片的藥品及活性成分受相關(guān)中國發(fā)明專利的保護(hù)，然而獲批不過三個月，歐意公司就遞交了仿制藥上市申請。其公司多次就知識產(chǎn)權(quán)問題和歐意公司溝通，歐意承認(rèn)其獲批仿制藥落入羅氏相關(guān)發(fā)明專利的保護(hù)范圍，但拒絕承諾在上述專利保護(hù)期內(nèi)不實(shí)施侵犯專利權(quán)。

諾和諾德與華東醫(yī)藥在“減肥神藥”上也有專利爭端。2021年6月，華東醫(yī)藥向國家知識產(chǎn)權(quán)局遞交司美格魯肽的專利無效申請，與該藥的原研企業(yè)諾和諾德“針鋒相對”。2022年9月，國家知識產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效，諾和諾德在2022年財報中表示，已上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進(jìn)入知識產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

上述案例各不相同，結(jié)論也將各異，對藥企企業(yè)來說，修煉起訴和應(yīng)訴的能力，本身可能就是實(shí)現(xiàn)公司戰(zhàn)略的重要一環(huán)。