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    國內(nèi)首個漸凍癥致病基因治療藥物獲批,療效如何?

    黃華2024-10-11 09:28

    10月8日,渤健(Biogen)旗下的托夫生注射液(商品名:凱盛迪)在國內(nèi)獲批,成為中國首個獲批用于攜帶超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)成人患者的疾病修正治療藥物。

    肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,簡稱ALS),又稱為漸凍癥,是一種運(yùn)動神經(jīng)元病,具體累及上/下運(yùn)動神經(jīng)元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。

    托夫生注射液(凱盛迪)所獲批的適應(yīng)癥——SOD1-ALS是一種超罕見的ALS,SOD1是第一個被發(fā)現(xiàn)的ALS致病基因,目前已知由SOD1基因突變引起的ALS約占所有ALS的2%。據(jù)此,托夫生注射液也是全球首個 SOD1-ALS 對因治療藥物。當(dāng)然,它也意味著這一藥物的適用人群相對有限。今年3月,托夫生注射液首先在瑞金海南醫(yī)院開展先行先試。

    從藥物方面觀測,托夫生注射液是一種反義寡核苷酸(ASO)藥物,理論上可通過減少SOD1蛋白合成,減少毒性SOD1蛋白蓄積,從而減輕運(yùn)動神經(jīng)元損傷,減緩疾病進(jìn)展。

    所謂“反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASO)”,是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸,屬于小核酸藥物。它在進(jìn)入細(xì)胞后,會在核糖核酸酶H1的作用下通過堿基互補(bǔ)配對原則,與其互補(bǔ)的靶mRNA序列結(jié)合,進(jìn)而抑制該基因的表達(dá),減少蛋白的生成。

    此前,托夫生注射液已于2023年4月被美國加速批準(zhǔn)上市,依據(jù)為:與安慰劑組相比,使用該藥品治療后的患者血漿神經(jīng)絲輕鏈(NfL)出現(xiàn)減少。NfL是一種評估漸凍癥進(jìn)展的常用指標(biāo),系神經(jīng)元損傷標(biāo)志物,其減少表明神經(jīng)元損傷減少。今年5月,該藥品也獲歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)用于ALS。

    同時,托夫生注射液也是2024年度蓋倫獎(Prix Galien USA Awards)候選療法之一,列屬于最佳罕見病產(chǎn)品獎(Best Product for Rare/Orphan Diseases)這一類別。

    迄今為止,漸凍癥依舊無法被治愈,且患者可選擇的藥物非常有限,主要是利魯唑(Riluzole)和依達(dá)拉奉(Radicava)。不過,無論是利魯唑還是依達(dá)拉奉,對于ALS疾病的治療均呈現(xiàn)療效有限的狀態(tài)。

    具體而言,1994年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個ALS治療藥物利魯唑(Riluzole)。后來,該藥作為ALS的唯一用藥長達(dá)20多年。利魯唑的原研藥來自賽諾菲(Sanofi),中文商品名為“力如太”。截至目前,國內(nèi)已有仿制藥上市,仿制廠家為恩華藥業(yè)、魯南貝特、萬特制藥。

    2017年5月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用依達(dá)拉奉(Radicava)治療ALS,是繼利魯唑后的另一ALS藥物,原研產(chǎn)品來自三菱田邊制藥(MitsubishiTanabePharma)。

    另外,在2022年9月,美國制藥公司Amylyx的Relyvrio(AMX0035)被FDA特批上市。它是苯丁酸鈉(Sodium Phenylbutrate)和牛磺酸二醇(Taurursodiol)的復(fù)方制劑,曾被認(rèn)為能嘗試改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài),從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

    然而,藥品上市約兩年后,今年3月,Amylyx宣布,Relyvrio在一項全球性三期臨床試驗中未達(dá)到預(yù)期的治療效果——Relyvrio和安慰劑組在治療48周之際,兩組患者在漸凍癥身體評分量表ALSFRS-R中的得分并沒有顯著區(qū)別。

    Relyvrio的上市故事實則也充滿爭議,但在商業(yè)價值方面,Relyvrio的定價為每年15.8萬美元,約合人民幣114萬元。另據(jù)Amylyx公司財報,2023年,Relyviro銷售額達(dá)3.8億美元,約合人民幣27億元。

    不過,渤健的托夫生注射液的海外定價(海外商品名Qalsody)為每劑1.42萬美元,按照一年需要14劑估算,產(chǎn)品的年治療費(fèi)用接近20萬美元。

    國內(nèi)布局漸凍癥的藥企之中,今年9月,上海瑞吉康生物醫(yī)藥有限公司(簡稱“瑞吉康”)的漸凍癥腺相關(guān)病毒(AAV)基因治療藥物RJK002一期臨床試驗于北京大學(xué)第三醫(yī)院啟動,主要研究者為北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升。

    據(jù)央廣網(wǎng),瑞吉康RJK002注射液是中國首款獲批臨床的漸凍癥AAV基因治療藥物,也是全球首款靶向蛋白質(zhì)異常聚集的漸凍癥AAV基因治療藥物。2023年10月,前述在研藥物獲美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定。另外,神濟(jì)昌華的SNUG01也同樣為漸凍癥AAV基因治療的在研藥物,靶點為SG001。

    近年來,國際上已發(fā)現(xiàn)超過25個與ALS相關(guān)的基因。其中,較為常見的ALS致病基因就包括SOD1。但整體而言,漸凍癥依舊是種發(fā)病機(jī)制不明的疾病。研究顯示,由FUS、SOD1、OPTN三種基因的突變造成的患者也不超過2%。

    在全球范圍內(nèi),漸凍癥患病率約為4.5/10萬,中國約有20多萬名漸凍癥患者。漸凍癥大多在40-60歲時起病,中位生存期為3-5年,約30%的漸凍癥患者在確診5年后存活,10%-20%的患者可在確診10年后存活。著名物理學(xué)家斯蒂芬·威廉·霍金(Stephen William Hawking)自確診到去世期間長達(dá)55年,是目前存活時間最長的漸凍癥患者。

    此外,在漸凍癥治療中,根據(jù)患者情況,還需選用不同的對癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀。

    轉(zhuǎn)載來源:界面新聞 作者:黃華

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