經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 李靖恒 “中國現(xiàn)在是集采的市場，加入ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調會）后世界市場也到了中國。企業(yè)在目前的競爭下也面臨兩大變化。在兩大變化之下，我們深圳的出路何在？全國的出路何在？”

9月9日，俄羅斯工程院外籍院士張丹在深圳創(chuàng)新發(fā)展研究院發(fā)表了“中國新藥研發(fā)的機遇與挑戰(zhàn)”的演講報告，提出了上述問題。

在張丹看來，中國加入ICH給國內生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了深遠的影響：“中國目前這個市場就是國際市場，外資原研藥都進來了，數(shù)據(jù)互認了。”

新冠疫情以來，生物醫(yī)藥領域得到了前所未有的關注。張丹表示，疫情縮短了部分藥物研發(fā)漫長的流程，也改變了這個產(chǎn)業(yè)的投資回報。今年上半年全球投資向生物醫(yī)藥急劇集中，達到歷史最高點。

張丹于2020年當選俄羅斯工程科學院院士，在該次報告中，他還談到了生物醫(yī)藥領域諸多其他重要議題，包括政策變化、市場狀況、專利保護、新藥研發(fā)等，相關內容經(jīng)記者整理如下——

問題：我國生物醫(yī)藥領域近年來發(fā)生了哪些重大變化？

張丹：從2015年開始，2015年發(fā)了一個國務院44號文，基本上重塑了我們現(xiàn)在的生物藥的市場。首先，當時累計消除了3.6萬件IND（新藥臨床實驗申報）和NDA（新藥申報）申請批件；第二，2007年之前所有的仿藥都要重新做一遍生物等藥性，這產(chǎn)生了巨大的反響。也就是說，過去批的再來一遍，而當時我們國家仿藥占了絕大多數(shù)，90%都是仿藥。當時一旦查出你有造假等違規(guī)行為，3年、5年不許報藥，你上了黑名單了。結果，很多企業(yè)自動撤藥，國內83%的申請撤掉了。

2016年，國家改變了新藥定義，以前是中國沒批過的算新藥，現(xiàn)在變成了全球都沒批過的才是新藥，這改變的影響是巨大的。沒有改之前，一個藥在歐盟批了20年，只是中國沒有批，在中國就算新藥。以至于當時很多全世界已經(jīng)過期的仿藥在中國的價格最高，因為中國還當新藥。這一改把它消除了，增加了大家做新藥的難度，你全球哪都沒有批過才是新藥，這下門檻迅速拉高。

2017年，中國加入了ICH。第一個I是“國際”的意思，C是“委員會”的意思，最關鍵的“H”是“和諧”，其目標是協(xié)調成員國的審評審批的技術標準一致化，臨床實驗、生產(chǎn)標準和動物實驗的技術標準一致化。一致化的結果是數(shù)據(jù)互認。我們中國做的數(shù)據(jù)美國能認，美國做的中國認，還包括歐盟、日本等等，這實際上相當于生物藥的WTO。

當年的“兩辦”發(fā)的42號文進行了系列的改革，我們新的藥品管理法修法的基礎就是42號文，這42號文寫了36條，其中前14條講的臨床，我很少見兩辦文件寫臨床的，這看出國家高度重視。對于數(shù)據(jù)、申報、創(chuàng)新帶來了根本性的改變。42號文和44號文奠定了中國所有的重大生物醫(yī)藥改變的基礎。

2019年集采開始了，集采的結果是什么？不僅僅價格降了，差不多每次集采使我們生物藥的市場份額消失了1千億。

問題：目前中國生物醫(yī)藥市場的情形如何？

張丹：中國目前面臨一個非常奇怪的市場。兩大因素左右著市場，第一是集采下藥物公司之間的你死我活的拼死競爭，第二是ICH條件下數(shù)據(jù)互認使外國的原研資源迅速進中國。

2016年那一年國家批了6個新藥，3個國產(chǎn)3個進口。2017年國家第一年加入ICH，當年40個進口1個國產(chǎn)。2018年40個進口9個國產(chǎn)。2019年52個批準中也是40多個進口。2020年就是新冠疫情了。今年做得不錯，差不多1：1了。

我想說的是，中國目前這個市場就是國際市場，外資原研都進來了，數(shù)據(jù)互認了。最典型的影響是兩價和九價的HPV疫苗，中國加入ICH之前GSK（葛蘭素史克）用了11年才把國外批準的兩價疫苗在中國獲得批準，因為中國不認他的海外數(shù)據(jù)。在中國它要重新做一遍一期、二期、三期試驗，結果它在中國十年之后才能上市，上市之后半年內就撤了，因為九價疫苗都上市了。

九價批準的時候正好中國剛剛加入ICH，中國剛剛有一個轟動的影片叫《我不是藥神》，這個情況下國家加速批準，從他申報NDA到批準8天，用的數(shù)據(jù)都是海外數(shù)據(jù)，因為數(shù)據(jù)互認了。以至于生產(chǎn)HPV疫苗的默克公司大吃一驚，沒有想到批那么快，所以根本沒有為中國生產(chǎn)，批完之后其實是沒藥的。

為什么會產(chǎn)生這個情況？因為中國現(xiàn)在是集采的市場，加上ICH產(chǎn)生的世界市場。企業(yè)在目前的競爭下也面臨著相應的變化。這樣的現(xiàn)象其實不是中國獨有，歷史上其他國家很多也經(jīng)歷了。我以日本為例，日本以前是1700多家企業(yè)，通過緩慢式集采（中國比較快），消減到200多家，利用ICH走向世界的大概十來家。

問題：加入ICH對新藥上市帶來了什么樣的影響？

張丹：最早中國的招商引資的戰(zhàn)略是首仿藥，誰仿得最快誰是老大。在2016年之前，誰第一個在國內仿造成藥，國家當做新藥一樣給數(shù)據(jù)保護，定價也比較高。

后來進化到了做新藥，但是畢竟國內新藥創(chuàng)新能力略微薄弱，所以我們當時做了一系列的是學海外創(chuàng)新的略加改構的藥，我們叫做me-too藥物。 但是咱們國家的學習能力超強，這個me-too變成了“we-too”，一堆人都能學，這下幾十個上百個都可以干，一下生生把創(chuàng)新藥做成了仿制藥。

在中國加入ICH之前，那個時候海外原研藥物批復進中國7年、10年進不來，要想進中國得重新做臨床一期、二期、三期。加入ICH之后，藥品回報率就開始迅速改變，國內的創(chuàng)新藥開始降價打價格戰(zhàn)。以腫瘤免疫治療的旗艦型的產(chǎn)品PD1為例，現(xiàn)在中國的PD1價格是美國的1/20。

不過，中國也開始享受到了ICH的紅利。歷史上咱們國家在加入ICH之前是沒有一個創(chuàng)新的成藥進入過西方的主流市場。

中國加入ICH之后，美國認了中國的臨床數(shù)據(jù)。ICH使得中國的創(chuàng)新藥歷史性地進入了美國市場。比如百濟神州的澤布替尼，他的二期的數(shù)據(jù)全部來自中國，一期在美國和澳大利亞做的。還有和記黃埔的呋喹替尼，這跟百濟那個不一樣，百濟那個藥那是美國先批，美國批了7、8個月以后中國才批的。和記黃埔是中國先批然后再到美國批準。

最近中國有很多的企業(yè)在做PD1、PDL1，也就是免疫治療，若干家企業(yè)都排隊申請在美國批準上市。為什么不只考慮國內？結論是美國那兒掙錢多。首先美國立法不允許搞集采。美國的商業(yè)保險是第一大，政府保險是第二大，中國是正相反。事實上沒有任何一個國家只靠政府保險就能負擔所有的創(chuàng)新藥，再富的國家都做不起，一定要商保加政府保險。美國報銷一般是批準之后的第二天就報了，也就是說你在批完以后很快可以見到現(xiàn)錢。并且，美國批創(chuàng)新藥的大概是世界上最有經(jīng)驗的藥學機構，這兩年來看全世界首發(fā)新藥80%都在美國。

由于ICH成員國之間數(shù)據(jù)互認，可以加速評審、避免重復試驗。這對企業(yè)來說，市場一下就變得很大，回報也更高，而不是一個一個國家的拼。現(xiàn)在我們說做創(chuàng)新藥，你不管在深圳、北京還是上海，都不得不“胸懷祖國放眼世界”。

這個時刻我們再談論任何的事情不能只看中國市場，特別是創(chuàng)新。創(chuàng)新藥在集采情況下，在ICH來到中國的情況下，我們的出路只有國際，也只有這樣才能產(chǎn)生第二個生物醫(yī)藥的“華為”。只在某一個市場單打獨斗風險是非常大的。

問題：目前專利在生物醫(yī)藥研發(fā)中扮演著什么樣的作用？

張丹：比如說，你在實驗室里面發(fā)現(xiàn)一個活性物質，在機理上做一些闡明，做了體內體外的一些實驗，然后申請專利了。差不多1萬個專利批準1個藥上市，1/10000。

為什么他會失敗那么多？你從有專利開始，做一堆臨床前的準備，然后申請IND上臨床，要臨床批文。然后臨床一期、二期、三期。然后申請NDA上市許可，最后開始銷售。也就是說從你有專利到形成銷售、獲得回報，時間長了去了。也就是說，大量的專利時間都花在漫長的國家規(guī)定的流程中。

所以美國搞了一個Hatch-Waxman法案 。法案說這個專利對企業(yè)非常重要，賺點錢就靠專利的獨家壟斷經(jīng)營賺錢貼補研發(fā)。一般你批完藥，專利保護就剩兩三年、三四年了，還賣不出價專利就沒了。所以國家決定由于國家的行政手段、國家的行政流程造成的專利時間損失，國家專利局予以補償，這是專利補償。補償多少？美國有一個算法，挺復雜的。大分子補償不超過14年（專利時長一般20年），小分子5年、7年不等。

2020年1月15號，中美貿易協(xié)議的第一部分簽署，其中有一個條款是專門針對生物醫(yī)藥的，那個條款叫“專利鏈接，專利補償，數(shù)據(jù)保護”。結果是美國的生物醫(yī)藥股市上揚，但是當天中國的生物醫(yī)藥也上漲了，因為數(shù)據(jù)互認的問題。

專利鏈接把專利局和藥物局鏈接上了，現(xiàn)在企業(yè)報藥去藥監(jiān)局，說我們拿一個臨床號報一個上市，他要讓你打一個勾：第一個勾聲明說專利是我的；第二個勾表示專利不是我的，但是原專利過期了；第三個是專利不是我的，原專利沒有過期，但是我保證在專利過期之前絕對不上市，我們做一下科研，絕對不上市；第四項最狠，說專利也沒過期，專利我也沒有，但是我準備挑戰(zhàn)專利，證明別人的專利無效。當你把這個聲明一簽，藥監(jiān)局就把信息給了專利局，專利局通知專利持有人說有人要挑戰(zhàn)你，準備應戰(zhàn)。這就是專利鏈接制度，這個制度下你沒有辦法逃避，偷偷摸摸地干沒戲，一切擺在桌面上。

專利到底有多大的價值？美國批一個藥平均每周的銷售額300萬美元，這就是專利的價值。專利實際上是國家允許的壟斷，因為人命關天，所以國家認可人命有那么的高價值。我們寧愿允許專利壟斷經(jīng)營，來吸引大家把真知灼見財力都用在生物醫(yī)藥里，這是社會做出的一個判斷，臨時給你壟斷。專利補償好像就生物醫(yī)藥有，沒有見過什么IT補償，其他領域的專利也沒有見過補償。

新的專利法修改了很重要的一條。如果專利早就沒了怎么辦？藥監(jiān)局給數(shù)據(jù)保護：如果你滿足一定條件下即使沒專利了，這樣的作用機理、作用靶點、治療的病，未來幾年不批藥了，即使沒專利也不讓新藥上市了，這是數(shù)據(jù)保護，非專利保護。用這幾個手段來，我們補償了漫長流程造成的時間損失。

生物醫(yī)藥的申請專利漫長，1/10000的成功率，投那么多錢，現(xiàn)在最新的測算大概是成功一個藥是26億美元。為什么有這么多人往里投錢呢？結論是回報高，驅利的行為非常明顯。

問題：新冠疫情以來新藥研發(fā)發(fā)生了什么變化？ 

張丹：生物醫(yī)藥在新冠疫情之下，回報率達到了從來沒有見過的高峰。以前，從第一次臨床到上市批準，這個時間段大概有6到8年不等。而且這段時間你賺不到一分錢，要不斷地投錢，幾個億、幾十個億不斷往里投。新冠疫情后出現(xiàn)了非常奇妙的變化，從臨床到上市，由7年變成了7個月，那這個回報算起來簡直是不可同日而語，不是10倍的關系，是幾十倍的改變。

在新冠疫情期間，包含中國在內的主要國家都說緊急情況下可以抄近道。看得見的手和看不見的手同時在啟動，加速這個行業(yè)新技術的應用，對新疾病進行解讀和攻克。

新冠疫情期間，中國公布的網(wǎng)上能夠查出來的、正在進行的新冠相關的臨床實驗大概5、6百個，絕大部分都是未經(jīng)藥監(jiān)局批準的由醫(yī)生發(fā)起的臨床實驗，叫做IIT實驗。藥監(jiān)局也批了一些，藥監(jiān)局批的是IND實驗。

不過，現(xiàn)在必須面向世界，最好是我們的產(chǎn)品在各個國家都能賣。這樣的話，集采造成的暫時市場的縮減，能在全球方面得到補償。從臨床一期就要考慮有沒有可能多國多中心，而不是只在一個國家，一個機構來做臨床實驗。這樣才能加速產(chǎn)品在多國的認可。

ICH專門制定了 “疫時期指南”，就是鼓勵大家從早期就全球化，我注意到我們絕大部分企業(yè)都沒有做到。我們好不容易搞了一個新藥，從起步這一霎那就落后了。事實上我們國家在新冠疫情期間有很多，無論是中藥、西藥都做了很多的嘗試，有些是有臨床效果的，只是我們沒有規(guī)范地按照ICH標準進行深思熟慮地設計。

問題：以深圳市為例，深圳在發(fā)展生物方面能做些什么？

張丹：第一，充分利用深圳先行先試的制度優(yōu)勢，在深圳率先進行多人種研究。大家如果認可國際化這個事，最好是幫著國內用最低的成本進入國際市場，而不是逼著企業(yè)全世界跑。

第二，利用深圳區(qū)位優(yōu)勢，在周邊國家和地區(qū)搞一個協(xié)調組織聯(lián)盟，先推行數(shù)據(jù)互認。國家已經(jīng)開了這個口子，就是香港、澳門使用我們批準的產(chǎn)品，進入廣東九個城市。其中香港澳門他們建的分支機構等能夠擴大。擴大是說不光是他進咱們這兒，咱們能夠進入到他那兒去，加速我們的產(chǎn)業(yè)走向國際。

第三是人才培育方面。最佳的人才不都是華人，而事實上從全球來看也不主要是華人。我們現(xiàn)在一說人才引進，都是引進會講華語的，如果我們去美國去報藥、賣藥，你怎么可能讓華人作為主打，華人在那里是少數(shù)派。所以走向世界，就要把人才準備好。我們深圳有沒有一個人才的平臺？使我們的企業(yè)很容易在深圳就能夠找到這些國際的專家、講更多語言的人才。