經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢 “你知道醫(yī)藥圈說你是‘老炮兒’嗎？”5月，經(jīng)濟觀察報問李進。李進說，略知道一些，“老炮兒就老炮兒，無所謂”。

李進是同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任、教授，是國際知名的消化腫瘤專家、PI（臨床試驗的主要研究者）。二十多年前在美國學(xué)習(xí)時，他確立了自己作為醫(yī)生的事業(yè)方向——做新藥臨床試驗。后來，他建立了東方始達(dá)新藥Ⅰ期臨床試驗中心，現(xiàn)在這是國內(nèi)單體最大的I期臨床試驗研究中心之一。

也因此，李進的工作和中國創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展“同頻共振”。對于創(chuàng)新藥研發(fā)過于同質(zhì)化的問題，他總是在“炮轟”，一句“將來中國的PD-1單抗多到可以洗澡了”傳到海外學(xué)術(shù)界，成為行業(yè)金句。

類似金句并不少，李進告訴經(jīng)濟觀察報，在學(xué)術(shù)會議之外，他每年都會接受兩三次非專業(yè)學(xué)術(shù)會議的邀請，主要面向投資人和生物制藥企業(yè)。而之所以每次都要“炮轟”，他說自己不是為了炮轟而炮轟，只是作為PI看到了太多亂象，比如早期研究沒做扎實、融到一筆錢就急匆匆上臨床的，“忍不住不說真話”。

學(xué)術(shù)和專業(yè)身份之外，李進還是上交所第一屆、第二屆科技創(chuàng)新咨詢委員會委員，他的評估意見表給出好幾次“否”的結(jié)論，因為“沒有創(chuàng)新，甚至有些企業(yè)根本不值得去上市”。

現(xiàn)在，李進一半的時間花在臨床，另一半的時間花在科研。他認(rèn)為自己的新藥臨床試驗事業(yè)已經(jīng)基本實現(xiàn)了當(dāng)初的設(shè)想，而未來，他還想搭建一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團隊，以解決一期臨床中發(fā)現(xiàn)的問題。

“老炮兒”

李進最近一次的“老炮兒”行為，發(fā)生在今年4月蘇州的一個行業(yè)論壇上。這一場出圈的金句是，“跨國公司忙創(chuàng)新，中國公司忙內(nèi)卷”，“有多少中國生物制藥公司要吊死在PD-1、Claudin 18.2、FGFR、K-RAS這幾顆歪脖子樹上？”他甚至還配了一張崇禎皇帝上吊的圖片。

五六年前，在上海張江的一個論壇上，面對臺下的投資者，李進說，千萬不能再投PD-1單抗了，“讓后面幾十家公司的PD-1單抗項目死掉算了”，中國已經(jīng)有100多家企業(yè)在研發(fā)PD-1，如果這些PD-1單抗全部上市，中國的PD-1就多到可以“拿來洗澡了”。

話是實話，但很多企業(yè)不樂意聽，他們跟李進抱怨，說李進的話讓他們?nèi)诓坏藉X了，本來已經(jīng)談好的投資也黃了，因為投資人擔(dān)心買到的是“將來的洗澡水”。

再后來，李進這句批評創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的話倒是比中國的創(chuàng)新藥先“出海”，美國的專家都在說，中國有個Professor Li，說中國的PD-1單抗多到可以拿來洗澡了。

放眼幾年之后現(xiàn)在的創(chuàng)新藥行情，李進認(rèn)為自己的判斷是對的，幾家國產(chǎn)PD-1上市后，價格戰(zhàn)打得很激烈，“有的工廠連原來的發(fā)酵罐都不用了，因為發(fā)酵一次可以賣一兩年，現(xiàn)在甚至去做CDMO（合同定制研發(fā)生產(chǎn)）代工了。如果我當(dāng)時不在那‘放這一炮’，我估計還有更多的企業(yè)做PD-1單抗，會造成更多的惡性競爭”。

他補充說，三四年前，有企業(yè)創(chuàng)始人說，立志讓中國的病人能夠用上每年10萬元人民幣的PD-1單抗。這話說出兩年之后，企業(yè)競相降價，現(xiàn)在的價格是每年2萬元人民幣。研發(fā)投資收不回來，企業(yè)難以為繼，缺少進一步研發(fā)的資金，李進不愿意看到這種現(xiàn)象。

李進很清楚自己在很多場合的“毫不留情”，對很多不太合理的現(xiàn)象，他會毫不保留批評。他說自己沒有官職，不怕免職，“憋著不說自己很難過，與其讓我難過，不如讓別人難過”。

不過他也強調(diào)，自己對行業(yè)亂象的批評不帶惡意，不會去詆毀某家企業(yè)。這種“毫不留情”不僅體現(xiàn)在他對外的、有準(zhǔn)備的會議發(fā)言中，也體現(xiàn)在他的日常科研工作中。

李進回憶，呋喹替尼的三期臨床試驗，受試者的脫落率一度接近20%。而一個好的臨床試驗，受試者脫落率應(yīng)該低于10%，這是國際標(biāo)準(zhǔn)。

李進很生氣，跟CRO（合同研究組織）團隊吵架，拍桌子發(fā)火。他強勢通知了所有的CRC（臨床協(xié)調(diào)員），如果因為CRC的原因?qū)е虏∪送Ｋ帯⒚撀洌l出問題誰承擔(dān)責(zé)任，“你就辭職，不要干了”。

鎖定數(shù)據(jù)庫之前，還有四十幾個病人的死亡時間沒有隨訪到，李進不同意鎖庫，堅持讓CRC繼續(xù)隨訪，終于拿到了數(shù)據(jù)。400多個入組病人，最后的脫落率是1.7%，創(chuàng)了當(dāng)時的優(yōu)良紀(jì)錄。這篇文章也發(fā)表在世界頂級醫(yī)學(xué)雜志《JAMA》上。

“呋喹替尼是一個由中國人發(fā)明、中國研究者自己開發(fā)成功的案例，說明雖然VEGF這個靶點是個老靶點，如果我們中國人想去創(chuàng)新開發(fā)，也能夠成功。”李進說。

盡管深知自己寧折不彎的性格改不了，但極偶爾的時候，李進也會感受到“放炮”之后的后坐力，他去找醫(yī)藥圈另一位頂級PI秦叔逵聊。過去很多年，李進每次因為嘴上不饒人而得罪人的時候，秦叔逵都會批評李進，說他學(xué)不會能屈能伸。

但五六年前有一次，李進非常認(rèn)真地問這個他視作兄長的人，自己以后是不是要改一改。秦叔逵卻回他，你多大了？都五十五六歲了，改不了了，得罪了的人也無法挽回，這輩子就這樣吧。

現(xiàn)在，李進已經(jīng)不為當(dāng)“老炮兒”而煩惱了，“我是出于對社會，也是對他人負(fù)責(zé)的態(tài)度，老炮兒就老炮兒，無所謂了，挺好”。

“PI”

PI的全稱是Principle Investigator，在新藥臨床試驗中，PI是主要研究者，能當(dāng)PI意味著很高的診療水平和學(xué)術(shù)地位。李進是國際知名PI。

2000年，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生李進前往美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，在那里基本明確了自己的事業(yè)方向，做新藥臨床試驗。

李進觀察到，在美國，包括耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院、M.D.安德森癌癥中心等頂級醫(yī)院在內(nèi)，臨床研究都是提高學(xué)術(shù)地位的主要工作，基本醫(yī)療服務(wù)則主要由普通的公立醫(yī)院承擔(dān)。但在國內(nèi)，三甲醫(yī)院承擔(dān)了太多基礎(chǔ)醫(yī)療服務(wù)，研究工作反而不夠突出。他想要改變。

2003年，李進回國，受邀擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任，2008年搭建了I期臨床平臺。2016年，李進調(diào)入東方醫(yī)院，搭建了東方始達(dá)I期臨床研究中心。

幾年前，東方醫(yī)院在上海排名在前十以外，腫瘤學(xué)的積累也不算深厚。時任東方醫(yī)院院長劉中民找到李進，兩個人聊了3個小時，劉中民承諾，只要李進愿意到東方醫(yī)院，要錢給錢、要人給人、要地方給地方、要床位給床位。李進被劉院長的誠意打動了，現(xiàn)在，東方醫(yī)院的腫瘤專業(yè)臨床研究基本排在全國綜合性醫(yī)院的前三名。

新藥上市前都需要做人體試驗，臨床試驗分為三期：其中一期是所研究的藥物首次用于人體，主要評價藥理學(xué)及人體安全性，探索一個合適的給藥方案和安全劑量；二期則主要評價藥物治療的有效性；三期是治療作用的確證階段，也是一個藥物能夠申請上市的關(guān)鍵階段。

李進說，一期試驗如果毒性比較大，或者沒有看到有效性的信號，又或者有其他原因，臨床試驗就停掉了。一期大概有50%失敗，二期可能再有50%失敗，最后真正走到三期的藥物在20%左右。

李進選擇主攻一期的原因，是因為一期相較二期、三期更加復(fù)雜。因為只有動物實驗的數(shù)據(jù)，但動物實驗數(shù)據(jù)跟人體差異非常大，一期給藥方案需要隨時根據(jù)PK和毒性特點來改變，爬坡速度、起始劑量、最終推薦劑量都是未知數(shù)。

而參與一期臨床試驗的患者，有六七成都是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、后續(xù)沒有任何治療手段的患者，大多數(shù)都經(jīng)過長期化療，體質(zhì)狀況比較差。為了最大程度保證受試患者的安全，一期臨床研究非常考驗一個PI的能力，也需要PI投入大量時間和精力。

由于一期臨床研究的技術(shù)含量比較高，在臨床試驗過程中的地位也越來越高，很多醫(yī)院都想開展一期臨床研究。但事實上，不少醫(yī)院只是開設(shè)了中心，沒有實質(zhì)開展工作，醫(yī)生因為臨床工作負(fù)荷過重也沒有精力再做臨床科研工作。

李進的做法是，跟醫(yī)院交流之后，在醫(yī)院單獨設(shè)立了一期腫瘤臨床試驗病房，配備了專職的醫(yī)生和護士，只做臨床研究。東方醫(yī)院專職從事一期臨床研究的醫(yī)生、護士，再加上始達(dá)的CRC和DE團隊，算下來，這個中心的工作團隊有接近100人。

目前，這個病房有20多張床位，每個月入組40-50個病人，一年入組五六百個病人。效率是顯而易見的，現(xiàn)在，東方始達(dá)新藥Ⅰ期臨床試驗中心每年大概新接30-40項臨床試驗，目前在研的有150多項，其中絕大多數(shù)是一期，二期和三期的項目較少。

李進個人也已經(jīng)做了幾百項臨床研究，其中由他本人牽頭的二、三期臨床試驗有七八十項，最滿意的代表作是阿帕替尼。

阿帕替尼的發(fā)明者是美籍華人，恒瑞醫(yī)藥獲得了中國開發(fā)權(quán)。一期、二期、三期、四期的臨床試驗，都是李進和秦叔逵牽頭做的。在李進看來，阿帕替尼是中國抗腫瘤藥物里具有標(biāo)志性創(chuàng)新意義的藥物，在中國開發(fā)成全世界第一個胃癌小分子靶向藥物。

李進認(rèn)為，臨床試驗對醫(yī)院的意義有兩方面，一是企業(yè)支付費用、提供藥物，既不占藥占比，也為醫(yī)院節(jié)省了醫(yī)保額度；二是學(xué)術(shù)層面，做了一期后，只要醫(yī)院有這個專業(yè)，二三期也會繼續(xù)牽頭做下去，能發(fā)高級別的文章，提高學(xué)術(shù)水平和學(xué)術(shù)影響力。

而對企業(yè)、對社會來說，如果一期臨床研究幫助一款很好的藥上市，這也是對社會的貢獻(xiàn)，企業(yè)也能獲得回報以長期發(fā)展。

新藥創(chuàng)制

前幾年，創(chuàng)新藥行業(yè)如火如荼，臨床試驗的數(shù)量、投融資的金額、行業(yè)從業(yè)者的薪資都在上漲。

但李進接臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)沒有改變——療效好、毒性低的創(chuàng)新藥物。在腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域，李進很迅速就能判斷出一個產(chǎn)品在市場上有多大優(yōu)勢，他愿意接的都是自己認(rèn)可、相信能夠開發(fā)成功的藥物。

但也有一些企業(yè)，臨床前研究工作沒有做扎實，一上到人體就發(fā)現(xiàn)各種各樣的問題，解決不了，又要重新回過頭去補做藥物機制和科學(xué)性研究。李進說這幾乎是中國創(chuàng)新藥企業(yè)的通病。

一組數(shù)據(jù)是，中國有12000家生物制藥企業(yè)，美國只有4000家生物制藥企業(yè)，而中國企業(yè)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域所占的市場份額比美國小很多，生物醫(yī)藥的研發(fā)周期又特別長。因此李進鼓勵中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的并購，大公司去并購小公司，一如國際上賽諾菲、輝瑞、羅氏這些大公司走過的路。

他補充，這并非不鼓勵微小企業(yè)做創(chuàng)新，而是鼓勵生物醫(yī)藥領(lǐng)域的分工合作，微小企業(yè)有了好的創(chuàng)新，但沒有雄厚的資金，可以跟大企業(yè)融合兼并。“微小企業(yè)的抗風(fēng)險能力比較弱，開發(fā)藥物的能力也比較弱，你有好的產(chǎn)品，但沒有開發(fā)能力，不如賣給大公司，也照樣發(fā)揮你的能力”。

對于創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的現(xiàn)象，李進的觀點是創(chuàng)新藥應(yīng)該“外卷”，到國際市場去競爭，比如傳奇生物的CAR-T和百濟神州的澤布替尼都在海外獲批，也都取得不錯的業(yè)績表現(xiàn)。

他的邏輯是，中國市場雖然人口基數(shù)大，但人均GDP在國際上比較靠后。相對發(fā)達(dá)國家而言，中國政府和個人在醫(yī)療上的承受能力比較弱。國家能夠承擔(dān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)非常有限，如果有幾個同類的產(chǎn)品，政府肯定要壓價，保住醫(yī)保的基本盤才能實現(xiàn)全民的普適性。

“要記住中國人口多，底子薄，還是個發(fā)展中國家這個基本事實，高藥價是不切實際的空想。所以如果是自身創(chuàng)新性足夠優(yōu)秀的產(chǎn)品，一定要在歐美市場布局，走出國門去跟跨國藥企競爭。歐美國家很少有仿制品，所以創(chuàng)新產(chǎn)品的價格都可以比較高，企業(yè)可以很快收回研發(fā)的投資，把收益投入到后續(xù)的新產(chǎn)品中去。”跟許多藥企人觀點不一致的是，李進認(rèn)為，把制約中國創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素歸結(jié)為支付問題，是“一個誤解”，他認(rèn)為只要產(chǎn)品足夠好，一定有市場。

2019年至今，李進擔(dān)任了第一、二屆科技創(chuàng)新咨詢委員會委員，參與抗腫瘤藥物企業(yè)的評估。他說有一些申報的企業(yè)根本沒有創(chuàng)新，不值得上市。

他也觀察到，近兩年，不管是科創(chuàng)板還是港股，對企業(yè)上市的要求都更高了，以前可能引進幾個產(chǎn)品，讓管線看起來比較豐富就能上市。現(xiàn)在則要求企業(yè)有強大的研究團隊，還要看專利是否夠多和先進，產(chǎn)品線是否一流等等。

細(xì)算下來，李進在國內(nèi)做了二十年臨床試驗，在臨床試驗這條路上，他說自己已經(jīng)實現(xiàn)了當(dāng)初的理想。

“我不抽煙，紅酒喝一點。沒時間打麻將，業(yè)余時間既不釣魚，也不看足球，唯一的愛好就是做臨床試驗。”做到什么時候呢？李進的回答是：“我也不知道，反正做到領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)我退休那天為止吧。”